zaud000056
10.3205/zaud000056
urn:nbn:de:0183-zaud0000566
Kurzbeitrag
Short Report
Etablierung eines weltweit zugänglichen Registers für die auditorische Synaptopathie DFNB9 (OTOF)
Establishment of a globally accessible registry for auditory synaptopathy DFNB9 (OTOF)
Vona
Vona
Barbara
B
Universitätsmedizin Göttingen, Institut für Auditorische Neurowissenschaften, Göttingen, Deutschland
Universitätsmedizin Göttingen, Institut für Humangenetik, Göttingen, Deutschland
University Medical Center Göttingen, Institute for Auditory Neuroscience, Göttingen, Germany
University Medical Center Göttingen Institute of Human Genetics, Göttingen, Germany
author
Wollnik
Wollnik
Bernd
B
Universitätsmedizin Göttingen, Institut für Humangenetik, Göttingen, Deutschland
University Medical Center Göttingen Institute of Human Genetics, Göttingen, Germany
author
Moser
Moser
Tobias
T
Universitätsmedizin Göttingen, Institut für Auditorische Neurowissenschaften, Göttingen, Deutschland
University Medical Center Göttingen, Institute for Auditory Neuroscience, Göttingen, Germany
author
Strenzke
Strenzke
Nicola
N
Prof. Dr.
Universitätsmedizin Göttingen, Institut für Auditorische Neurowissenschaften und Klinik für HNO-Heilkunde, Robert-Koch-Str. 40, 37075 Göttingen, DeutschlandUniversitätsmedizin Göttingen, Institut für Auditorische Neurowissenschaften, Göttingen, DeutschlandUniversitätsmedizin Göttingen, Klinik für HNO-Heilkunde, Göttingen, Deutschland
University Medical Center Göttingen, Dept. of Otolaryngology and Institute for Auditory Neuroscience, Robert-Koch-Str. 40, 37075 Göttingen, GermanyUniversity Medical Center Göttingen, Institute for Auditory Neuroscience, Göttingen, GermanyUniversity Medical Center Göttingen, Department of Otolaryngology, Göttingen, Germany
Nicola.Strenzke@med.uni-goettingen.de
author
German Medical Science GMS Publishing House
Düsseldorf
610
20241127
germ
engl
This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution 4.0 License.
Dieser Artikel ist ein Open-Access-Artikel und steht unter den Lizenzbedingungen der Creative Commons Attribution 4.0 License (Namensnennung).
2628-9083
6
GMS Zeitschrift für Audiologie - Audiological Acoustics
GMS Z Audiol (Audiol Acoust)
21
Deutsche Forschungsgemeinschaft
(DFG)
Deutsche Forschungsgemeinschaft
(DFG)
Deutsche Forschungsgemeinschaft
(DFG)
Die autosomal rezessiv vererbte auditorische Synaptopathie DFNB9 wird durch Mutationen im OTOF-Gen ausgelöst und äußert sich in den meisten Fällen durch eine angeborene Taubheit mit fehlender BERA aber erhaltenen otoakustischen Emissionen. In selteneren Fällen ist ein Restgehör vorhanden, wenn auch mit deutlicher Einschränkung des Sprachverstehens, teilweise mit pathologischer Hörermüdung und/oder Abhängigkeit des Hörens von der Körpertemperatur. Ursächlich ist eine Störung der Freisetzung und/oder des Wiederauffüllens der glutamatgefüllten Vesikel an der Synapse der inneren Haarzelle bei Fehlen des haarzellspezifischen Proteins Otoferlin. Mehrere tierexperimentelle Studien und erste Studien am Menschen zeigen die prinzipielle Machbarkeit einer Wiederherstellung des Hörens durch eine virusvermittelte Gentherapie.Um die klinische Forschung voranzutreiben haben wir eine Datenbank in der Software „RedCap“ etabliert, in die Betroffene, deren Angehörige und Ärzt*innen in pseudonymisierter Form in deutscher oder englischer Sprache Informationen zum Phänotyp, Genotyp und Vererbungsmuster eintragen können. Der Studienleitung ist es – entsprechendes elektronisch dokumentiertes Einverständnis vorausgesetzt – eine Kontaktaufnahme zu einzelnen Individuen möglich.Das bei ClinicalTrials.org registrierte Register ermöglicht einen besseren Überblick über die Häufigkeit und Ausprägungen von DFNB9, über G<![CDATA[eno</PlainText></TextGroup>typ-Phänotyp-Korrelationen und über den Erfolg verschiedener Behandlungsstrategien, sowie eine bessere Einbeziehung Betroffener in die Forschung.</Pgraph></Abstract>
<Abstract language="en" linked="yes"><Pgraph>The autosomal recessive inherited auditory synaptopathy DFNB9 is caused by mutations in the <Mark2>OTOF</Mark2> gene and manifests itself in most cases as congenital deafness with absent ABR but preserved otoacoustic emissions. In rarer cases, residual hearing is present, albeit with significant impairment of speech comprehension, sometimes with pathological hearing fatigue and/or dependence of hearing on body temperature. The cause is a disturbance in the release and/or replenishment of the glutamate-filled vesicles at the synapse of the inner hair cell in the absence of the hair cell-specific protein otoferlin. Several animal studies and initial studies in humans show the feasibility in principle of restoring hearing through virus-mediated gene therapy.</Pgraph><Pgraph>In order to advance clinical research, we have established a “RedCap” database in which patients, their relatives and doctors can enter information on phenotype, genotype and inheritance patterns in pseudonymized format. The study scientists can also contact the participants – provided they have given their consent in electronic format.</Pgraph><Pgraph>The study is listed in ClinicalTrials.org and will enable a better overview of the incidence and clinical patterns of DFNB9, including genotype–phenotype correlations, the success of different treatments, as well as patient involvement in research.</Pgraph></Abstract>
<TextBlock language="de" linked="yes" name="Die auditorische Synaptopathie DFNB9">
<MainHeadline>Die auditorische Synaptopathie DFNB9</MainHeadline><Pgraph>Die erste beschriebene und häufigste Form der genetisch bedingten auditorischen Synaptopathie DFNB9 wird durch Mutationen im <Mark2>OTOF</Mark2>-Gen versursacht, welches für das Otoferlin-Protein kodiert <TextLink reference="1"></TextLink>. Seit der Erstbeschreibung wurden fast 300 krankheitsverursachende <Mark2>OTOF</Mark2>-Varianten identifiziert. Die Prävalenz schwankt in verschiedenen Populationen, DFNB9 kann bis zu ca. 5% der Fälle von angeborener Taubheit verursachen <TextLink reference="2"></TextLink>. Bei den objektiven audiometrischen Untersuchungen ist die auditorische Synaptopathie durch erhaltene otoakustische Emissionen bei gleichzeitigem Fehlen von BERA-Antworten und Stapediusreflexen gekennzeichnet. Dadurch kann bei Nutzung der OAE-Messungen im Neugeborenen-Hörscreening fälschlicherweise zu unauffälligen Befunden kommen. Die meisten DFNB9-Patient*innen sind klinisch vollständig taub. Bei den wenigen Patient*innen mit signifikant erhaltenem Restgehör ist das Sprachverstehen aufgrund einer pathologischen Hörermüdung eingeschränkt, so dass eine Hörgeräteversorgung wenig erfolgreich ist. Hingegen kann das ursächliche Funktionsdefizit mit gutem Erfolg durch ein Cochlea-Implantat umgangen werden (Übersicht in <TextLink reference="3"></TextLink>).</Pgraph><Pgraph>Otoferlin spielt eine entscheidende Rolle bei der synaptischen Signalübertragung zwischen den inneren Haarsin<TextGroup><PlainText>n</PlainText></TextGroup>eszel<TextGroup><PlainText>l</PlainText></TextGroup>en auf die Neurone des N. cochlearis. Diskutiert werden Funktionen als Kalziumsensor für die Fusion <TextLink reference="4"></TextLink>, <TextLink reference="5"></TextLink>, <TextLink reference="6"></TextLink>, beim Auffüllen des Vesikelpools <TextLink reference="7"></TextLink>, <TextLink reference="8"></TextLink>, <TextLink reference="9"></TextLink> und in der Exozytose-Endozytose-Kopplung <TextLink reference="10"></TextLink>, <TextLink reference="11"></TextLink>, <TextLink reference="12"></TextLink>. Aufgrund des klar definierten Defekts und der relativ geringen Cochlea-Degeneration <TextLink reference="13"></TextLink> wurde <Mark2>OTOF</Mark2> früh als vielversprechendes Ziel für die Entwicklung von Gentherapien identifiziert (Übersicht in <TextLink reference="14"></TextLink>). Sehr schnell nach den vielversprechenden präklinischen Studien zur virusvermittelten Gentherapie an <Mark2>Otof</Mark2>-Knockout-Mäusen <TextLink reference="15"></TextLink>, <TextLink reference="16"></TextLink>, <TextLink reference="17"></TextLink> wurden kürzlich fünf klinische Studien (NCT05901480, ChiCTR2200063181, NCT05821959, NCT05788536, SENS-501) begonnen. Die ersten publizierten Ergebnisse sind sehr vielversprechend <TextLink reference="18"></TextLink>, <TextLink reference="19"></TextLink>, aber Längsschnittdaten über die anhaltende Wirksamkeit und Sicherheit fehlen noch (Übersicht in <TextLink reference="20"></TextLink>, <TextLink reference="21"></TextLink>).</Pgraph></TextBlock>
<TextBlock language="en" linked="yes" name="Auditory synaptopathy DFNB9">
<MainHeadline>Auditory synaptopathy DFNB9</MainHeadline><Pgraph>The first described and most prevalent form of inherited auditory synaptopathy DFNB9 arises from mutations in the <Mark2>OTOF</Mark2> gene which encodes the otoferlin protein <TextLink reference="1"></TextLink>. Since its initial description, nearly 300 disease-causing variants in <Mark2>OTOF</Mark2> have been identified. The prevalence of DFNB9 varies between population and reaches up to 5% of cases of congenital deafness <TextLink reference="2"></TextLink>. DFNB9 is an auditory synaptopathy, characterized by the presence of otoacoustic emissions despite absent ABRs and stapedial reflexes. In this constellation, deafness may remain undetected by newborn hearing screening when OAE are used as a diagnostic tool. The majority of DFNB9 patients are profoundly deaf. In the few patients with significant residual hearing, speech comprehension is limited by auditory fatigue, and benefit from hearing aids is limited. In contrast, the causal functional deficit can be successfully bypassed when using a cochlear implant for hearing rehabilitation (reviewed in <TextLink reference="3"></TextLink>).</Pgraph><Pgraph>Otoferlin, a multi-C2-domain protein, plays a crucial role in the synaptic transmission between sensory inner hair cells and spiral ganglion neurons. Its functions include calcium sensing for fusion <TextLink reference="4"></TextLink>, <TextLink reference="5"></TextLink>, <TextLink reference="6"></TextLink>, vesicle replenishment <TextLink reference="7"></TextLink>, <TextLink reference="8"></TextLink>, <TextLink reference="9"></TextLink> and exocytosis-endocytosis coupling <TextLink reference="10"></TextLink>, <TextLink reference="11"></TextLink>, <TextLink reference="12"></TextLink>. Due to the clearly defined defect and <TextGroup><PlainText>the relative</PlainText></TextGroup>ly mild degenerative changes <TextLink reference="13"></TextLink>, <Mark2>OTOF</Mark2> h<TextGroup><PlainText>as emerg</PlainText></TextGroup>ed as a promising target for gene therapy de<TextGroup><PlainText>velopme</PlainText></TextGroup>nt (review in <TextLink reference="14"></TextLink>). Soon after successful pre-clinical studies demonstrating the feasibility of virus-me<TextGroup><PlainText>diate</PlainText></TextGroup>d gene therapy in <Mark2>Otof</Mark2> knockout mouse models <TextLink reference="15"></TextLink>, <TextLink reference="16"></TextLink>, <TextLink reference="17"></TextLink>, five clinical studies (NCT05901480, <TextGroup><PlainText>ChiCTR2200063181</PlainText></TextGroup>, NCT05821959, NCT05788536, SENS-501) were initiated. The published preliminary results are promising <TextLink reference="18"></TextLink>, <TextLink reference="19"></TextLink>, but data regarding the long-term efficacy and safety are still missing (reviewed in <TextLink reference="20"></TextLink>, <TextLink reference="21"></TextLink>). </Pgraph></TextBlock>
<TextBlock language="de" linked="yes" name="Das OTOF-Register">
<MainHeadline>Das OTOF-Register</MainHeadline><Pgraph>Begleitend zu unserem umfangreichen grundlagenwissenschaftlichen Forschungsprogramm zu den Kran<TextGroup><PlainText>k</PlainText></TextGroup>heitsme<TextGroup><PlainText>c</PlainText></TextGroup>ha<TextGroup><PlainText>n</PlainText></TextGroup>i<TextGroup><PlainText>s</PlainText></TextGroup>men von DFNB9 haben wir nun ein Otoferlin-Register aufgebaut, welches die translationale Forschung erleichtern soll. Wir benötigen einen umfassenderen Einblick in die Vielfalt der <Mark2>OTOF</Mark2>-Varianten und ihre entsprechenden klinischen Verläufe (Genotyp-Phänotyp-Korrelation), umfassende Datensätze zum natürlichen Krankheitsverlauf und systematische Datenerhebungen zu den Erfolgen verschiedener Be<TextGroup><PlainText>h</PlainText></TextGroup>an<TextGroup><PlainText>d</PlainText></TextGroup>lung<TextGroup><PlainText>s</PlainText></TextGroup>mö<TextGroup><PlainText>g</PlainText></TextGroup>lichkei<TextGroup><PlainText>t</PlainText></TextGroup>en. Weiterhin ist gezielte Forschung zu den Fällen von Temperatur-sensitivem Hörverlust und zur genaueren Charakterisierung der pathologischen Hörermüdung bei DFNB9 notwendig. Die Möglichkeit der Kontaktaufnahme zu den Probanden ist wichtig für die Untersuchung von Langzeitverläufen und die Rekrutierung von Probanden für neue Studien. Es entsteht aber auch die Möglichkeit, die Betroffenen direkt über neue Erkenntnisse zu informieren, in die Planung neuer Studien einzubeziehen, und untereinander zu vernetzen. </Pgraph><Pgraph>Das Register wird auf einer lokal installierten REDCap-Datenbank betrieben, die von der Arbeitsgruppe für Biometrie, Datenmanagement und Informatik in klinischen Studien an der Universitätsmedizin Göttingen gehostet wird. Um die Datensicherheit zu gewährleisten, besteht die Struktur aus zwei Datenbanken, in denen die patientenidentifizierbaren Informationen (blau in Abbildung 1 <ImgLink imgNo="1" imgType="figure"/>) von den klinischen und genetischen Daten (grün in Abbildung 1 <ImgLink imgNo="1" imgType="figure"/>) getrennt sind. Das Einwilligungsverfahren <TextGroup><PlainText>beginnt mit dem Z</PlainText></TextGroup>ugriff auf die Otoferlin-Registerseite über die Website des Instituts für Auditorische Ne<TextGroup><PlainText>u</PlainText></TextGroup>rowis<TextGroup><PlainText>s</PlainText></TextGroup>enscha<TextGroup><PlainText>ften (</PlainText></TextGroup><Hyperlink href="https://www.auditory-neuroscience.uni-goettingen.de/otoferlin_registry.html">https://www.auditory-neuroscience.uni-goettingen.de/otoferlin_registry.html</Hyperlink>). Diese Seite enthält Studieninformationen und Einverständniserklärungen für Erwachsene, Eltern, Jugendliche und Kinder. Nach Abschluss des vollständig digitalen Einwilligungsverfahrens und Angabe der persönlichen Daten erhalten die Teilnehmer über eine verschlüsselte E-Mail einen teilnehmerspezifischen Link und Zugangscode für den persönlichen Zugang zum Registerfragebogen. Diese Struktur garantiert die strikte Trennung von persönlichen und medizinischen Informationen. In strukturierter Weise werden Fragen zum Genbefund, Krankheitsverlauf und zur Fa<TextGroup><PlainText>mili</PlainText></TextGroup>eng<TextGroup><PlainText>eschic</PlainText></TextGroup>hte sowie zur Hörrehabilitation gestellt. Au<TextGroup><PlainText>di</PlainText></TextGroup>om<TextGroup><PlainText>etrisc</PlainText></TextGroup>he Befunde können in verschiedenen Formaten, u.a. als PDF oder JPG hochgeladen werden, dabei müssen persönliche Informationen zuvor unkenntlich gemacht werden. Alle Daten werden von der Studienleitung auf Vollständigkeit und Einhaltung der Datenschutzrichtlinien überprüft. Die Teilnehmer haben über ihren persönlichen Link jederzeit die Möglichkeit, die von ihnen übermittelten Daten zu überprüfen und zu ändern und werden ermuntert, die Ergebnisse von Verlaufskontrollen hochzuladen. Sie erhalten auch Kopien aller übermittelten Einverständniserklärungen und Registerdaten für ihre Unterlagen. Vor einer Veröffentlichung erfolgt eine zweite Pseudonymisierung. </Pgraph><Pgraph>Soweit wir wissen, ist dieses Gen-spezifische Register das erste für eine isolierte Form der Hörbehinderung. Durch die zweisprachige Umsetzung werden speziell deutschsprachige, aber auch internationale Teilnehmer angesprochen. </Pgraph><Pgraph>Aktuell planen wir ein Update, welches es ermöglicht, die klinischen Ergebnisse von Patienten zu verfolgen, die sich einer Gentherapie für Otoferlin unterzogen haben. Damit soll in Ergänzung zu den Studienprotokollen eine unabhängige Auswertung ermöglicht werden, die die standardisierte Auswertung in den Studienprotokollen ergänzt, vergleicht und weiterverfolgt, auch nach Zulassung der entsprechenden Medikamente. Darüber hinaus wollen wir das Engagement der Gemeinschaft fördern, indem wir Teilnehmer ansprechen, die sich bereit erklärt haben, erneut kontaktiert zu werden. Wir stellen uns vor, dass das Register als Plattform für die Förderung von patientenorientierter Forschung, Interessenvertretung und Zusammenarbeit dient. Alle bisher registrierten Teilnehmer haben sich explizit auch für die Möglichkeit für eine erneute Kontaktaufnahme und die Verteilung von Aufklärungs- oder Informationsmaterial entschieden. Wir planen die Organisation eines Otoferlin-Symposiums für die Teilnehmer und ihre Familien, um die Otoferlin-Fo<TextGroup><PlainText>r</PlainText></TextGroup>schung gemeinsam zu diskutieren. Dabei möchten wir die Erfahrungen der Patienten und ihrer Familien nutzen, die unserer Meinung nach die wahren Experten für Otoferlin-assoziierte Synaptopathie und die Hauptak<TextGroup><PlainText>t</PlainText></TextGroup>eure bei der Entwicklung von zukünftigen Otoferlin-The<TextGroup><PlainText>r</PlainText></TextGroup>a<TextGroup><PlainText>p</PlainText></TextGroup>ien sind. </Pgraph><Pgraph>Schließlich unterstreichen wir mit dem Register die Bedeutung von Gentests in der Routinediagnostik der Schwerhörigkeit. Die gesicherte genetische Diagnose durch die Identifizierung von pathogenen <Mark2>OTOF</Mark2>-Varianten ist das einzige Kriterium für die Teilnahme am Register, aber auch für die Teilnahme an klinischen Studien, insbesondere für kausal wirkende Th<TextGroup><PlainText>e</PlainText></TextGroup>ra<TextGroup><PlainText>p</PlainText></TextGroup>iea<TextGroup><PlainText>n</PlainText></TextGroup>sätze.</Pgraph><Pgraph>Zusammenfassend lässt sich sagen, dass das Register ein leistungsfähiges Instrument zur Verbesserung unseres Verständnisses der Varianten und klinischen Merkmale ist, die mit <Mark2>OTOF</Mark2>-assoziierter Hörbehinderung in Verbindung stehen. Es wird die Korrelation zwischen Genotyp und Phänotyp erleichtern und eine Echtzeitbewertung der therapeutischen Modalitäten ermöglichen. Darüber hinaus wird das Register als Plattform für die Einbindung der <Mark2>OTOF</Mark2>-Patientengemeinschaft dienen, die Zusammenarbeit bei der Patientenvertretung fördern und unsere eigenen klinischen <Mark2>OTOF</Mark2>-Studien erleichtern. Das Studiendesign kann als Vorlage für ähnliche Projekte genutzt werden. </Pgraph></TextBlock>
<TextBlock language="en" linked="yes" name="The OTOF registry">
<MainHeadline>The OTOF registry</MainHeadline><Pgraph>Inspired by our continued basic science research on Otoferlin and the translational potential, we have now developed an otoferlin registry to promote translational studies. We need a broader knowledge on genotype-phenotype correlations, on the natural history of the disease, and on the success of different treatment modalities. We need to be able to re-contact to ask for follow-up data and to recruit them to studies, e.g. to specifically characterize temperature sensitive hearing loss associated with DFNB9 and auditory fatigue. We would like to be able to directly contact patients, and to inform them about new discoveries, to involve them in the planning of new studies, and to establish connections with and among them. </Pgraph><Pgraph>The registry operates on a locally installed REDCap database hosted by the working group for Biometry, Data Management and Informatics in Clinical Studies at the University Medical Center Göttingen. To ensure data security, the structure comprises two databases, separatin<TextGroup><PlainText>g pa</PlainText></TextGroup>tient-identifiable information (blue in Figure 1 <ImgLink imgNo="1" imgType="figure"/>) fr<TextGroup><PlainText>om clinical</PlainText></TextGroup> and genetics data (green in Figure 1 <ImgLink imgNo="1" imgType="figure"/>). The consent procedure begins by accessing the Otoferlin Registry section through the Institute for Auditory Neurosc<TextGroup><PlainText>ie</PlainText></TextGroup>nce website (<Hyperlink href="https://www.auditory-neuroscience.uni-goettingen.de/otoferlin_registry_en.html">https://www.auditory-neuroscience.uni-goettingen.de/otoferlin_registry_en.html</Hyperlink>). This page contains study information and consent forms for adults, parents, adolescents, and children. Following completion of the fully digital consent procedure and provision of personal information, participants receive a participant-specific link and access code via an encrypted email for personal access to the registry questionnaire. This structure guarantees the strict separation of personal and medical information. The structured questionnaire comprises questions regarding the genetic test results, disease course, family history, and hearing rehabilitation. Genetic and audiometric tests should be uploaded as a variety of possible file types such as PDF or JPG after removal of personal identifiers. All data is checked for completeness and adherence to data protection rules by the study coordinator. Participants are able to review and amend their submitted data and submit updates or additional audiometry over time using the same personal link. They also receive copies of all transmitted consent forms and registry data for their records. A second pseudonymization is applied prior to publication of data.</Pgraph><Pgraph>To our knowledge, this gene-specific registry represents the first for an isolated form of hearing impairment. The bilingual implementation attracts German- and English-speaking participants. </Pgraph><Pgraph>We currently plan an update to track the results of gene therapy. This will enable an independent evaluation that supplements, compares and follows up upon the standardised evaluation in the study protocols and after the corresponding treatments have been approved. Additionally, we aim to foster community engagement by reaching out to participants who have indicated their willingness to be recontacted. We envision the registry serving as a platform for advancing patient-centred research, advocacy and collaborative efforts. All participants who registered so far have explicitly signed up for the option to be recontacted and to receive educational or informational materials. One exciting prospect on our agenda is the organization of an otoferlin symposium for participants and their families. This event will provide an opportunity to discuss otoferlin research collaboratively, leveraging the expertise of patients and their families, who we believe are the true experts of otoferlin-associated synaptopathy and the primary stakeholders in the development of future approved otoferlin therapies. </Pgraph><Pgraph>Finally, we underscore the importance of genetic testing in the routine diagnostic work-up of patients with hearing impairment for which a hereditary cause may be possible. A genetic diagnosis, established through the identification of variants in <Mark2>OTOF</Mark2>, serves as the sole eligibility criterion for participation in the registry, but is also crucial for the participation in clinical trials, especially regarding causative treatment approaches. </Pgraph><Pgraph>In conclusion, we foresee the registry as a powerful tool for enhancing our understanding of the variants and clinical characteristics associated with <Mark2>OTOF</Mark2>-associated hearing impairment. It will facilitate genotype-phenotype correlations and enable real-time assessment of therapeutic modalities. Moreover, the registry will serve as a platform for engaging the <Mark2>OTOF</Mark2> patient community, fostering collaboration for patient advocacy and facilitating our own <Mark2>OTOF</Mark2> clinical trials. The study design can also serve as a template for similar projects. </Pgraph></TextBlock>
<TextBlock language="de" linked="yes" name="Weitere Informationen und Ressourcen">
<MainHeadline>Weitere Informationen und Ressourcen</MainHeadline><Pgraph>Wenn Sie mehr über das Otoferlin-Register erfahren oder sich für die Teilnahme an der Studie anmelden möchten, besuchen Sie bitte <Hyperlink href="https://www.auditory-neuroscience.uni-goettingen.de/otoferlin_registry.html">https://www.auditory-neuroscience.uni-goettingen.de/otoferlin_registry.html</Hyperlink>. Diese Studie wurde von der Ethikkommission der Universitätsmedizin Göttingen genehmigt (Genehmigung: 17/8/22) und ist auf ClinicalTrials.gov unter der ID NCT05946057 registriert.</Pgraph><Pgraph>Für klinische Fragen zur Diagnostik und Therapie v<TextGroup><PlainText>on DFNB</PlainText></TextGroup>9 steht Prof. Dr. Nicola Strenzke (<TextGroup><PlainText>nicola.strenzke@med.u</PlainText></TextGroup>ni-goettingen) zur Verfügung, <TextGroup><PlainText>für allgemeine</PlainText></TextGroup> Fragen zur Gendiagnostik Prof. Dr. <TextGroup><PlainText>Bernd W</PlainText></TextGroup>ollnik (bernd.wollnik@med.uni-goettingen.de).</Pgraph></TextBlock>
<TextBlock language="en" linked="yes" name="Further information and resources">
<MainHeadline>Further information and resources</MainHeadline><Pgraph>To learn more about the otoferlin registry or for pati<TextGroup><PlainText>ent e</PlainText></TextGroup>nrolment, please visit <Hyperlink href="https://www.auditory-neuroscience.uni-goettingen.de/otoferlin_registry_en.html">https://www.auditory-neuroscience.uni-goettingen.de/otoferlin_registry_en.html</Hyperlink>. This study was approved by the Ethics Committee of the University Medical Center Göttingen (Approval: 17/8/22) and is registered on ClinicalTrials.gov under ID NCT05946057.</Pgraph><Pgraph>Prof. Dr. Nicola Strenzke (nicola.strenzke@med.uni-go<TextGroup><PlainText>etting</PlainText></TextGroup>en) is available for clinical questions on the diagnosis and treatment of DFNB9, and Prof. Dr. Bernd Wollnik (bernd.wollnik@med.uni-goettingen.de) for gener<TextGroup><PlainText>al q</PlainText></TextGroup>uestions on genetic diagnostics.</Pgraph></TextBlock>
<TextBlock language="de" linked="yes" name="Anmerkungen">
<MainHeadline>Anmerkungen</MainHeadline><SubHeadline>Konferenzpräsentation</SubHeadline><Pgraph>Dieser Kurzbeitrag wurde bei der 26. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Audiologie präsentiert und als Abstract veröffentlicht <TextLink reference="22"></TextLink>.</Pgraph><SubHeadline>Danksagung</SubHeadline><Pgraph>Wir danken den Mitgliedern des Instituts für Humangenetik Leipzig für produktive Diskussionen in den frühen Planungsphasen. Wir danken Thomas Asendorf und den Mitgliedern der klinischen Studieneinheit und der Ethikkommission der Universitätsmedizin Göttingen für die konstruktive Zusammenarbeit. </Pgraph><SubHeadline>Finanzierung</SubHeadline><Pgraph>Diese Arbeit wurde von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) im Rahmen der Exzellenzstrategie EX<TextGroup><PlainText>C 20</PlainText></TextGroup>67/1-390729940 (an T.M. und B.W.), dem DFG Heisenberg-Programm STR 1027/5-1 406266759 (an N.S.) und der DFG VO 2138/7-1 469177153 (an B.V.) gefördert.</Pgraph><SubHeadline>Interessenkonflikt</SubHeadline><Pgraph>Die Autorinnen und Autoren erklären, dass sie keine Interessenkonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel haben.</Pgraph></TextBlock>
<TextBlock language="en" linked="yes" name="Notes">
<MainHeadline>Notes</MainHeadline><SubHeadline>Conference presentation</SubHeadline><Pgraph>This contribution was presented at the 26<Superscript>th</Superscript> Annual Conference of the German Society of Audiology and published as an abstract <TextLink reference="22"></TextLink>.</Pgraph><SubHeadline>Acknowledgements</SubHeadline><Pgraph>We thank members of the Institute of Human Genetics Leipzig for productive discussions in the early planning stages of our registry. We thank Thomas Asendorf and members of the clinical trials unit and ethics commission at the University Medical Center Göttingen for the constructive collaboration. </Pgraph><SubHeadline>Funding</SubHeadline><Pgraph>This work was supported by the Deutsche Fo<TextGroup><PlainText>r</PlainText></TextGroup>schungsg<TextGroup><PlainText>emeinsch</PlainText></TextGroup>aft (DFG, German Research Foundation) under Germany’s Excellence Strategy EXC 2067/1-390729940 (to T.M. and B.W.), the DFG Heisenberg program STR 1027/5-1 grant 406266759 (to N.S.) and the DFG VO 2138/7-1 grant 469177153 (to B.V.).</Pgraph><SubHeadline>Competing interests</SubHeadline><Pgraph>The authors declare that they have no competing interests.</Pgraph></TextBlock>
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<Caption language="en"><Pgraph><Mark1>Figure 1: Workflow of the </Mark1><Mark1><Mark2>OTOF</Mark2></Mark1><Mark1> registry. The two registry databases separate patient-identifiable information (blue) from clinical and genetics data (green).</Mark1></Pgraph></Caption>
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