000065 10.3205/000065 urn:nbn:de:0183-0000658 Review Article Übersichtsarbeit Molekularer Direktnachweis von MRSA: Verfahren, Effektivität und Kosten Stürenburg Stürenburg Enno E Priv.-Doz. Dr. med.

LADR GmbH, MVZ Dr. Kramer & Colleagues, Department Bacteriology, Lauenburger Str. 67, 21502 Geesthacht, Germany, Tel.: 0049-4152-803120, Fax: 0049-4152-76731LADR GmbH, MVZ Dr. Kramer & Colleagues, Geesthacht, Germany

LADR GmbH, MVZ Dr. Kramer & Kollegen, Abteilung Bakteriologie, Lauenburger Str. 67, 21502 Geesthacht, Deutschland, Tel.: 0049-4152-803120, Fax: 0049-4152-76731LADR GmbH, MVZ Dr. Kramer & Kollegen, Geesthacht, Deutschland

stuerenburg@ladr.de author German Medical Science GMS Publishing House

Düsseldorf

610 S. aureus methicillin resistance MRSA PBP-2a rapid test molecular detection PCR mecA nuc SCCmec-orfX single-locus PCR rapid culture S. aureus Methicillin-Resistenz PBP-2a MRSA Direktnachweis Schnelltest PCR mecA nuc SCCmec-orfX single-locus PCR Schnellkultur 20081104 20090609 20090702 engl germ 1612-3174 7 GMS German Medical Science GMS Ger Med Sci 06 Die wachsende Bedrohung durch Methicillin-resistente S. aureus (MRSA) -Stämme spiegelt sich insbesondere in dem kontinuierlich steigenden Anteil der Methcillin-Resistenz bei den klinischen S. aureus-Isolaten wieder. Dieser liegt derzeit in Deutschland bei ca. 20%. Strategien aus Niedrigprävalenzländern zeigen, dass eine solche Entwicklung nicht zwangsläufig ist. In Skandinavien und den Niederlanden hat sich die MRSA-Rate durch ein rigoroses Eradikations- und Präventionsprogramm auf einem konstant sehr niedrigen Niveau (<1–3%) stabilisiert. Im Zentrum einer solchen ‚search and destroy’ Strategie steht die frühestmögliche Identifikation von MRSA-Trägern durch systematische Screening-Abstriche bei Krankenhaus-Aufnahme. Da mit den kulturellen Techniken 2–3 Tage bis zum Vorliegen des definitiven Befundes vergehen, wurden schnellere Nachweisverfahren auf Basis der Polymerase-Kettenreaktion oder einer Schnellkultivierung (sogenannte MRSA-Schnellteste) entwickelt. Mit den innovativen Testkonzepten und -formaten ist es inzwischen möglich, eine MRSA-Trägerschaft zuverlässig innerhalb weniger Stunden auszuschließen. Positiv-Nachweise sind allerdings mit der Möglichkeit falsch positiver Ergebnisse behaftet und bedürfen weiterhin der kulturellen Bestätigung. Die bisherigen (begrenzten) Erfahrungen lassen vermuten, dass ein Schnelltest in den Hochrisiko-Kollektiven die Rate der nosokomialen MRSA-Übertragungen senken kann. Die Daten zur Kosteneffizienz sind für eine definitive Beurteilung noch nicht aussagekräftig genug und zudem teilweise widersprüchlich. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) isolates is a serious public health problem whose ever-increasing rate is commensurate with the pressure it is exerting on the healthcare system. At present, more than 20% of clinical S. aureus isolates in German hospitals are methicillin resistant. Strategies from low-prevalence countries show that this development is not necessarily inevitable. In the Scandinavian countries and the Netherlands, thanks to a rigorous prevention programme, MRSA prevalence has been kept at an acceptably low level (<1–3%). Central to these ‘search and destroy’ control strategies is an admission screening using several MRSA swabs taken from mucocutaneous colonisation sites of high-risk patients (‘MRSA surveillance’). It has also been reported that the speed with which MRSA carriage is detected has an important role to play, as it is a key component of any effective strategy to prevent the pathogen from spreading. Since MRSA culturing involves a 2–3 day delay before the final results are available, rapid detection techniques (commonly referred to as ‘MRSA rapid tests’) using PCR methods and, most recently, rapid culturing methods have been developed. The implementation of rapid tests reduces the time of detection of MRSA carriers from 48–72 to 2–5 h. Clinical evaluation data have shown that MRSA can thus be detected with very high sensitivity. Specificity however is sometimes impaired due to false-positive PCR signals occurring in mixed flora specimens. In order to rule out any false-positive PCR results, a culture screen must always be carried out simultaneously. The data provide preliminary evidence that a PCR assay can reduce nosocomial MRSA transmission in high-risk patients or high-risk areas, whereas an approach that screens all patients admitted to the hospital is probably not effective. Information concerning the cost-effectiveness of rapid MRSA tests is still sparse and thus the issue remains debated. Introduction Staphylococcus aureus (S. aureus) is one of most important bacterial pathogens in medicine today, accounting for a high proportion of cases of severe infection in both hospital and outpatient medical care. According to the findings of the German surveillance system of nosocomial infections, one has to assume that 18% of the 60,000 hospital infections that occur each year in intensive care are caused by S. aureus . Of these, methicillin-resistant S. aureus (MRSA) strains account for a significant proportion: given that at least 15% to 20% of the clinical isolates are methicillin resistant , more than 2000 hospital MRSA infections have to be expected annually . This is alarming because methicillin resistance in S. aureus not only means limited effectiveness of antibiotic treatment, but also leads to prolonged hospital stay and higher morbidity and mortality rates , . In Germany, yet another year of increasing cases of MRSA continues the rising trend that prevailed in previous years. According to the 2007 study of the Paul Ehrlich Society, the average MSRA rate among German clinical S. aureus isolates is now 20.3% . Thus, on a global scale, Germany falls in the middle of the MRSA ‘ranking’ list, while the Netherlands and Denmark show a remarkably low MRSA rate (<3%), which has remained stable throughout recent years . This is largely due to a rigorous and coordinated policy of hygiene measures. Japan and the USA, on the other hand, dominate the top rankings, reporting the highest MRSA rates worldwide, which now average around 50% . On-admission screening cultures for MRSA are one of the mainstays of the successful ‘search and destroy’ infection control policy in the Netherlands. Patients who are to be hospitalised are systematically screened for MRSA carriage, depending on their individual risk profile. Although similar guidelines (published in 2004 by the Commission for Hospital Hygiene and Infection Prevention (KRINKO)) are also available for Germany (Table 1 ) , many institutions have never attempted to implement an active surveillance programme for financial reasons. Instead, clinicians in these hospitals rely on the ‘passive’ acquisition of MRSA information from clinical culture. However, by doing so, 38% to 77% of MRSA carriers remain undetected, or are detected too late, and thus may act as a potential reservoir for MRSA dissemination , , . Despite the fact that culture-based MRSA screening swabs have proven to be cheap, sensitive and practicable, the delay between sample acquisition and reporting of results remains a significant drawback. Reliable identification and testing results are usually available only 48–96 h after sample collection, and during this time MRSA cross-transmission could occur if patients are not placed under contact precautions (‘precautionary isolation’) , , . As these measures may be unnecessary or, if not applied, unidentified MRSA-positive individuals may remain a hidden reservoir for cross-transmission, the need for speedier methods to detect MRSA is widely acknowledged. Einleitung Staphylococcus aureus (S. aureus) ist einer der wichtigsten bakteriellen Erreger ambulanter aber auch nosokomialer Infektionen. Auf der Basis von Daten des Krankenhaus-Infektions-Surveillance-Systems (KISS) ist anzunehmen, dass in Deutschland allein auf den Intensivstationen jedes Jahr mehr als 60.000 Krankenhaus-Infektionen auftreten, die zu ungefähr 18% von Staphylococcus aureus (S. aureus) verursacht werden . Ein erheblicher Teil des Problems wird durch Methicillin-resistenter Stämme von S. aureus (MRSA) verursacht, die zu einer erhöhten Morbidität und Letalität sowie zu einer Verlängerung des stationären Aufenthaltes führen , . Unterstellt man, dass zurzeit mindestens ca. 15–20% der klinischen S. aureus-Isolate Methicillin-resistent sind , kommt man kalkulatorisch auf über 2000 nosokomiale MRSA-Infektionen pro Jahr auf bundesdeutschen Intensivstationen, von denen ein hoher Prozentsatz tödlich endet . Ein Ende des Anstieges der Methicillin-Resistenz bei S. aureus ist derzeit nicht abzusehen. In Deutschland kommt es von Jahr zu Jahr zu steigenden Raten von MRSA; in der Resistenzstudie der Paul-Ehrlich-Gesellschaft wurde 2007 eine MRSA-Rate von 20,3% dokumentiert . Mit dieser Rate nimmt Deutschland im internationalen Vergleich derzeit eine mittlere Position ein, während in den Niederlanden und Dänemark die MRSA-Rate auf einem Niveau unter 3% stabil blieb . Hier zeigt sich deutlich, dass sich die MRSA-Raten durch konsequente und landesweit koordinierte krankenhaushygienische Maßnahmen, wie sie in diesen Ländern vorgenommen werden, langfristig auf einem niedrigen Niveau stabilieren lassen. Am anderen Ende des Spektrums hingegen liegen Hochprävalenz-Länder wie beispielsweise die USA oder Japan. Die MRSA-Verbreitung ist dort so hochendemisch, dass mancherorts jedes zweite Isolat von S. aureus ein MRSA ist . Eine der zentralen Maßnahmen der erfolgreichen niederländischen Hygienepolitik stellen umfangreiche Screeningabstriche dar („search and destroy“). Auf systematische Weise („Surveillance“) wird dort aktiv bei jeder Krankenhausaufnahme nach MRSA-Trägern gesucht, sobald bestimmte Faktoren vorliegen, die mit einem erhöhten MRSA-Risiko einhergehen. Entsprechende Empfehlungen der Kommission für Krankenhaushygiene und Infektionsprävention liegen seit November 2004 auch für deutsche Krankenhäuser vor (Tabelle 1 ) , die praktische Umsetzung scheitert jedoch in vielen Einrichtungen an den nicht unerheblichen Zusatzkosten, die mit einem solchen Screeningprogramm verbunden sind. Bekannt ist, dass ohne ein solches Screening 38 bis 77% der MRSA-Träger im Krankenhaus anfangs unentdeckt bleiben und erst später durch mikrobiologische Untersuchungen im Rahmen eines Infektionsprozesses identifiziert werden , , . Naturgemäß ist ein Übertragungsrisiko aus solchen Reservoiren trotzdem vorhanden. Umgekehrt gilt: durch ein frühes Screening wird die Zahl der Übertragungen und Infektionen deutlich reduziert , , da die Wahrscheinlichkeit einer MRSA-Übertragung sehr eng mit der Liegedauer des kolonisierten Patienten korreliert ist . Zeitgleich mit einem frühen Screening findet fast immer eine vorsorgliche Isolierung des Patienten statt, die erst nach Erhalt eines negativen Befundes zum MRSA-Status aufgehoben wird. Da Isolierungsmaßnahmen stets aufwendig sind und in den meisten medizinischen Einrichtungen hierfür nur sehr begrenzte räumliche und personelle Kapazitäten zur Verfügung stehen, ist bei den MRSA-Screeninguntersuchungen Eile geboten. Rapid MRSA identification Conventional screening for methicillin-resistant S. aureus generally relies on plate-based culture methods with or without prior broth enrichment. Any growth of S. aureus on primary plates is considered suspect and processed for positive identification and antimicrobial susceptibility testing. Susceptibility testing can be performed by either manual procedures (disk susceptibility testing or agar dilution) or by using one of the current automated microbiology systems. However, as methicillin resistance is difficult to recover from low inoculum or mixed flora samples, traditional methods are labour intensive and time-consuming and may necessitate a further 2 to 3 days to confirm positives , . Although culture-based methods conform to the MRSA screening standard, speedier testing is of course desirable in order to resolve (or continue) precautionary infection control measures. In general, a reduction in diagnostic turnaround time can follow two paths: either by rapid confirmation of methicillin resistance in positive cultures of S. aureus or by rapid molecular or non-molecular detection of MRSA directly from the patient sample. For rapid confirmation of MRSA in pure cultures, several new methods have been developed in recent years, foremost the chromogenic media, the PBP-2a latex agglutination test and the mecA PCR using colonies from overnight cultures , . Generally, these methods can speed up the identification of MRSA, but they cannot shorten the incubation steps (24–48 h) required after the sample reaches the laboratory. Thus, the methods mentioned above are useful in terms of speeding up diagnosis, but the maximum saving in time is not more than 1 day and therefore the overall benefit of these methods remains limited. As a result, rapid detection methods have been developed where either the primary culture – the time-limiting step – is no longer necessary (PCR) or the incubation times are much shorter (approximately 5 h) than during conventional procedures (rapid culture techniques). See Table 2 . Schnelle MRSA-Identifikation Zum Nachweis von MRSA stehen dem Mikrobiologen die konventionellen Kultivierungsmethoden für S. aureus zur Verfügung. Im Anschluss an eine Anzucht in der Primärkultur erfolgt zumeist eine Resistenztestung, entweder im Agardiffusionstest oder mithilfe eines der gängigen automatisierten Resistenzbestimmungssysteme, um die Methicillin-Resistenz nachzuweisen. Allerdings können in der notwendigen Aufeinanderfolge dieser Arbeitsschritte 2–3 oder mehr Tage bis zum definitiven Befund vergehen, da häufig nur geringfügige Mengen von S. aureus vorhanden sind oder dieser in einem Gemisch mit anderen Keimen vorliegt , . Obwohl dieses Vorgehen den Standard der mikrobiologischen S. aureus-Diagnostik darstellt, ist im Rahmen des Screenings eine Steigerung der Geschwindigkeit wünschenswert, um eine vorsorgliche Isolierung frühzeitig aufheben (oder fortführen) zu können. Eine Verkürzung der diagnostischen Nachweiszeiten kann dabei prinzipiell auf zwei unterschiedlichen Wegen erfolgen: durch rasche Bestätigung der Methicillin-Resistenz aus S. aureus-positiven Kulturen oder durch den molekularbiologischen Nachweis von MRSA direkt aus dem Abstrichmaterial vom Patienten. Zur raschen Bestätigung der Methicillin-Resistenz wurden in den letzten Jahren einige neue Verfahren entwickelt, zu denen vor allem die chromogenen MRSA-Selektivnährmedien, der PBP-2a Latexagglutinationstest, und die zur Kulturbestätigung durchgeführte mecA-PCR gehören , . Grundsätzlich können die genannten Methoden zwar die Identifikation der Methicillin-Resistenz beschleunigen, nicht aber die nach der Probenentnahme grundsätzlich notwendigen Bebrütungszeiten bis zu einem S. aureus-Wachstum verkürzen. Zur Verbesserung der diagnostischen Geschwindigkeit sind solche Ansätze zwar attraktiv, da aber der maximal mögliche Beschleunigungseffekt auf einen Tag begrenzt scheint, dürften sie nur in den wenigsten Fällen Auswirkungen für frühzeitige hygienische oder therapeutische Entscheidungen haben. Daher wurden Verfahren entwickelt („Direktnachweis“), bei denen entweder die Primärkultur komplett entfällt (PCR-Verfahren) oder bei denen zumindest die Kulturzeiten wesentlich kürzer ausfallen als bei den herkömmlichen Verfahren (Schnellkultur-Verfahren). Eine Übersicht bietet Tabelle 2 . MRSA rapid culture BacLite MRSA is the first example of a rapid non-molecular MRSA screening test. This new commercial rapid culture-based assay was developed by 3M Company. The procedure does not rely on discernible colonies growing on the primary plates; rather, the presence of bacteria is measured by adenylate kinase (AK) activity. In the assay, AK detection is combined with a selective broth enrichment (which contains cefoxitin, ciprofloxacin and colistin and thus pre-enriches methicillin-resistant staphylococci), magnetic microparticle extraction and selective (lysostaphi</PlainText></TextGroup>n) lysis to add target organism specificity <TextLink reference="17"></TextLink>. The kit comes complete with the reagents and media needed to run the assay, and analysis occurs in automatic steps inside the BacLite instrument. The test allows negative results to be confidently reported within 5 h <TextLink reference="17"></TextLink>. Current evaluation data of the BacLite test originating from clinical or comparative studies are still sparse and so the final verdict is not yet in. However, preliminary results are encouraging: sensitivity (specificity) reached 94.6&#37; (96.9&#37;) in nasal swabs and 95.9&#37; (88.8&#37;) in inguinal swabs <TextLink reference="18"></TextLink>, <TextLink reference="19"></TextLink>. In another study, the new assay was shown to detect without exception all MRSA strains in large collections of strains comprising highly diverse genetic backgrounds <TextLink reference="20"></TextLink>.</Pgraph> </TextBlock> <TextBlock language="de" linked="yes" name="MRSA-Schnellkultur"> <MainHeadline>BacLite Schnellkultur-Verfahren</MainHeadline> <Pgraph>Ein kommerziell verf&#252;gbares Schnellkultur-Verfahren ist der BacLite Rapid MRSA Test (3M Company). Die Detektion basiert nicht auf einem makroskopisch sichtbaren Wachstum von <Mark2>S. aureus</Mark2>, sondern das Vorhandensein von Bakterien wird durch Messung der Adenylatkinase-Aktivit&#228;t angezeigt. Im Detail geschieht Folgendes: Nach kurzer Inkubation in einer Selektivbouillon (die u.a. Cefoxitin, Ciprofloxacin und Colistin enth&#228;lt und Methicillin-resistente Staphylokokken voranreichert) werden <Mark2>S. aureus</Mark2>-Zellen immunmagnetisch separiert, mittels Lysostaphin aufgeschlossen und durch Biolumineszenz-Messung der Adenylatkinase-Aktivit&#228;t detektiert <TextLink reference="17"></TextLink>. Das Testkit enth&#228;lt alle notwendigen Hilfsmittel, N&#228;hrb&#246;den und Reagenzien; zur Messung und zum Ausdruck der Ergebnisse wird ein eigens entwickeltes Ger&#228;tesystem verwendet. Ein Ergebnis soll innerhalb von f&#252;nf Stunden vorliegen <TextLink reference="17"></TextLink>. Derzeit existieren nur sehr wenige Daten, die im Rahmen klinischer Evaluationsstudien oder im Vergleich mit anderen Methoden gewonnen wurden, eine abschlie&#223;ende Beurteilung ist daher noch nicht m&#246;glich. Die bislang vorliegenden Studien sind jedoch sehr viel versprechend und ergaben f&#252;r den BacLite-Test eine Sensitivit&#228;t und Spezifit&#228;t von 94,6&#37; und 96,9&#37; aus Nasenabstrichen bzw. 95,9&#37; und 88,8&#37; aus Leistenabstrichen <TextLink reference="18"></TextLink>, <TextLink reference="19"></TextLink>. In einer weiteren Untersuchung von MRSA-Isolaten sehr heterogener Klonalit&#228;t konnten ausnahmslos alle St&#228;mme im BacLite-Test zuverl&#228;ssig detektiert werden <TextLink reference="20"></TextLink>.</Pgraph> </TextBlock> <TextBlock language="en" linked="yes" name="PCR-based detection"> <MainHeadline>PCR-based detection of MRSA directly from the clinical sample</MainHeadline> <Pgraph>Most molecular methods for identification of methicillin resistance in <Mark2>S. aureus</Mark2> have been PCR based. The current protocols do not usually include any bacterial culture and thus allow turnaround times in the range of only 1 to 5 h (Table 2 <ImgLink imgNo="2" imgType="table"/>). Since methicillin resistance is caused by a <Mark2>mecA</Mark2> gene product, the low-affinity penicillin-binding protein (PBP2&#39;), the first PCR attempts to detect MRSA directly from the patient sample were refined from those <Mark2>mecA</Mark2> protocols that had originally been used for <Mark2>mecA</Mark2> confirmation of a pure <Mark2>S. aureus</Mark2> culture. As clinical samples often contain both coagulase-negative staphylococci (CoNS) and <Mark2>S. aureus</Mark2>, either of which can carry <Mark2>mecA</Mark2>, detection of the <Mark2>mecA</Mark2> gene alone is not sufficient for discriminating between MRSA and methicillin-resistant CoNS in a mixed flora clinical sample. Thus, several multilocus PCRs that simultaneously amplify DNA sequences specific for both the species (e.g., <Mark2>nuc</Mark2>, <Mark2>clfA</Mark2>, <Mark2>fem</Mark2>, or 16S rRNA) and methicillin resistance (<Mark2>mecA</Mark2>) have been proposed. However, if directly used on specimens rather than on cultured bacteria, these assays are again unable to differentiate between methicillin-susceptible <Mark2>S. aureus</Mark2> and methicillin-resistant CoNS in mixed cultures <TextLink reference="21"></TextLink>. The only way to reliably detect MRSA is to make sure that the <Mark2>mecA</Mark2> signal found definitely originates from an <Mark2>S. aureus</Mark2> and not from a coexisting <Mark2>S. epidermidis</Mark2> or <Mark2>S. haemolyticus</Mark2> <TextLink reference="21"></TextLink>.</Pgraph> </TextBlock> <TextBlock language="de" linked="yes" name="PCR-Konzepte"> <MainHeadline>PCR-Konzepte f&#252;r den MRSA-Direktnachweis aus der Originalprobe</MainHeadline> <Pgraph>Die PCR-Methoden f&#252;r den Direktnachweis von MRSA aus Abstrichmaterialien kommen komplett ohne Prim&#228;rkultur aus und erm&#246;glichen daher noch k&#252;rzere Analysen-Laufzeiten (1&#8211;5 h) (Tabelle 2 <ImgLink imgNo="2" imgType="table"/>). Erste Protokolle f&#252;r eine MRSA-Direkt-PCR wurden abgeleitet von den zur Kulturbest&#228;tigung (d.h. f&#252;r eine schnelle und verl&#228;ssliche Detektion der Methicillin-Resistenz in <Mark2>S. aureus</Mark2>-Kolonien) verwendeten <Mark2>mecA</Mark2>-Protokollen und beinhalteten zus&#228;tzlich zur Detektion des <Mark2>mecA</Mark2>-Gens, dessen Genprodukt (das Penicillin-bindende Protein 2a) sowohl in Koagulase-negativen Staphylokokken als auch in <Mark2>S. aureus</Mark2> f&#252;r das ph&#228;notypische Merkmal der Methicillin-Resistenz verantwortlich ist, die Erfassung eines <Mark2>S. aureus</Mark2>-spezifischen Markergens (z.B. <Mark2>nuc</Mark2>, <Mark2>coa</Mark2>, <Mark2>clfA</Mark2>, <Mark2>fem</Mark2> oder 16S rDNA). Die mit diesen Systemen erzielten Ergebnisse waren vielversprechend, wenngleich die diagnostischen Schwierigkeiten, die dem Einsatz aus Nativmaterial eigen sind, schnell offenbar wurden <TextLink reference="21"></TextLink>: da das <Mark2>mecA</Mark2>-Gen nicht nur im Genom von <Mark2>S. aureus</Mark2>, sondern mit hoher Frequenz auch im Genom von Koagulase-negativen Staphylokokken-Spezies (z. B. <Mark2>S. epidermidis</Mark2>, <Mark2>S. haemolyticus</Mark2> u.a.) vorkommt, ist im Falle einer Mischbesiedlung (wie sie typischerweise in der Nasenschleimhaut vorkommt) die Aussagekraft eines positiven Ergebnisses in der MRSA-PCR stark limitiert. Da ein alleiniger <Mark2>mecA</Mark2>-Nachweis zu falsch positiven Ergebnissen f&#252;hren kann, da nicht zuzuordnen ist, ob sie von einem <Mark2>S. aureus</Mark2> oder einer Koagulase-negativen Staphylokokkenart stammt, ist eine zus&#228;tzliche Speziesabsicherung zwingend erforderlich. Nur wenn sicher ist, dass das nachgewiesene <Mark2>mecA</Mark2>-Gen tats&#228;chlich von einem <Mark2>S. aureus</Mark2> (und nicht von einem koexistenten <Mark2>S. epidermidis</Mark2> oder <Mark2>S. haemolyticus</Mark2>) stammt, kann verl&#228;sslich die PCR-Diagnose eines Methicillin-resistenten <Mark2>S. aureus</Mark2> gestellt werden <TextLink reference="21"></TextLink>.</Pgraph> </TextBlock> <TextBlock language="en" linked="yes" name="Multilocus PCR"> <MainHeadline>Multilocus PCR protocols</MainHeadline> <Pgraph>A variety of strategies have been attempted to counter the specificity problem. Only two of these have been found to be sufficiently suitable for routine use (Table 2 <ImgLink imgNo="2" imgType="table"/>). The multilocus PCR protocols (the &#8216;first generation&#8217; in MRSA PCR testing) enable one to increase specificity, in that the original <Mark2>mecA</Mark2> and <Mark2>nuc</Mark2> gene loci have been augmented with further loci specific to frequently encountered CoNS (such as <Mark2>S. epidermidis</Mark2> and&#47;or <Mark2>S. haemolyticus</Mark2>). On the basis of the patterns of the PCR products, one can now deduce from which species (<Mark2>S. aureus</Mark2>: <Mark2>nuc</Mark2>; or CoNS: specific marker gene) the <Mark2>mecA</Mark2> gene has probably been detected. There are several commercial tests that exploit this principle: e.g., hyplex StaphyloResist (BAG) or LightCycler Staphylococcus &#43; MRSA Kit (Roche Diagnostics). The only drawback of the multilocus systems appears when the pattern is ambiguous, showing the presence of all three PCR signals (<Mark2>mecA</Mark2> plus <Mark2>nuc</Mark2> plus CoNS maker gene). In this case, it is not possible to determine from which species the <Mark2>mecA</Mark2> gene has been detected, and the only way to resolve this ambiguity is to incubate the sample and test the culture isolates (which cannot be considered rapid). Although the frequency of ambiguous tests resulting from mixed flora specimens seems to be relatively low (&#60;5&#37;) <TextLink reference="22"></TextLink>, <TextLink reference="23"></TextLink>, a substantially higher false-positive rate (approximately 20&#37;) has been acknowledged by other authors <TextLink reference="24"></TextLink>. Basically, all systems that rely on multilocus PCR are capable of producing quick and accurate results (Table 2 <ImgLink imgNo="2" imgType="table"/>) <TextLink reference="25"></TextLink>, <TextLink reference="26"></TextLink>, <TextLink reference="27"></TextLink>, but they can still be impaired by the presence of <Mark2>mecA</Mark2>-positive CoNS in the sample. Sometimes a definitive diagnosis is only possible by culturing the swab <TextLink reference="21"></TextLink>.</Pgraph> </TextBlock> <TextBlock language="de" linked="yes" name="Multi-locus PCR"> <MainHeadline>Testkonzepte zur getrennten Erfassung von genotypischen Markern f&#252;r die Methicillin-Resistenz, S. aureus und Koagulase-negativen Staphylokokken</MainHeadline> <Pgraph>In der Art, wie dieser Speziesnachweis gef&#252;hrt wird, differieren die verf&#252;gbaren Verfahren so sehr, dass man dieses Merkmal benutzen kann, um unterschiedliche Arten von MRSA-Direkt-PCRs einzuteilen (Tabelle 2 <ImgLink imgNo="2" imgType="table"/>). Eine M&#246;glichkeit, aus chronologischer Sicht die erste Generation, stellen die Testkonzepte mit einer getrennten Erfassung von genotypischen Markern f&#252;r die Methicillin-Resistenz, <Mark2>S. aureus</Mark2> und Koagulase-negativen Staphylokokken dar. Zus&#228;tzlich zum Nachweis des <Mark2>mecA</Mark2>-Gens und eines entsprechenden <Mark2>S. aureus</Mark2>-Markers <Mark2>(nuc</Mark2>, <Mark2>fem</Mark2>, <Mark2>coa</Mark2> u.a.m.) werden in einem parallel durchgef&#252;hrten PCR-Lauf die h&#228;ufigsten in klinischem Abstrichmaterial vorkommenden Koagulase-negativen Staphylokokkenspezies (wie z. B. <Mark2>S. epidermidis</Mark2> oder <Mark2>S. haemolyticus</Mark2>) erfasst <TextLink reference="21"></TextLink>. Auf diesem Prinzip beruhen u.a. das kommerzielle Testsystem hyplex StaphyloResist (BAG) und die Kombination aus LightCycler Staphylococcus Kit und LightCycler MRSA-Kit (Roche Diagnostics). In Abwesenheit eines PCR-Signals f&#252;r die vermeintlich <Mark2>mecA</Mark2>-positiven Koagulase-negativen Staphylokokkenarten kann bei einem positiven Nachweis des <Mark2>mecA</Mark2>-Gens sowie des <Mark2>S. aureus</Mark2>-Markers vermutet werden, dass der <Mark2>mecA</Mark2>-Nachweis dem <Mark2>S. aureus</Mark2> zuzuordnen ist und somit ein Methicillin-resistenter <Mark2>S. aureus</Mark2> vorliegt; andererseits bleibt bei einem positiven Ergebnis f&#252;r <Mark2>mecA</Mark2>, <Mark2>S. aureus</Mark2> und <Mark2>S. epidermidis</Mark2> &#47; <Mark2>S. haemolyticus</Mark2> eine &#8222;L&#252;cke&#8220;, da nicht zugeordnet werden kann, woher (<Mark2>S. aureus</Mark2>&#63; oder <Mark2>S. epidermidis</Mark2> &#47; <Mark2>S. haemolyticus</Mark2> &#63;) das positive mecA stammt. Ein solches PCR-Ergebnis l&#228;sst keine eindeutige MRSA-Aussage zu und kann letztlich nur durch das Ergebnis einer Kultur endg&#252;ltig beurteilt werden <TextLink reference="21"></TextLink>. Wie gro&#223; die diagnostische L&#252;cke ausf&#228;llt, dar&#252;ber sind in den bisher vorliegenden Publikationen unterschiedliche Angaben zu finden, w&#228;hrend Probleme durch Mischbesiedlungen in einigen Studien unter 5&#37; lagen und damit geringer ausfielen als erwartet <TextLink reference="22"></TextLink>, <TextLink reference="23"></TextLink>, wurden uneindeutige Ergebniskonstellationen von anderen Autoren mit bis zu 20&#37; beziffert <TextLink reference="24"></TextLink>. Zusammenfassend l&#228;sst sich daher feststellen, dass die Verfahren mit einer getrennten Erfassung der beteiligten Markergene zu zuverl&#228;ssigen und schnellen Ergebnissen f&#252;hren (Tabelle 2 <ImgLink imgNo="2" imgType="table"/>) <TextLink reference="25"></TextLink>, <TextLink reference="26"></TextLink>, <TextLink reference="27"></TextLink>, solange eine eindeutige Signalkonstellation (im Falle einer Reinbesiedlung des Abstrichmaterials) vorliegt; ist dies nicht der Fall, muss die Probe zur eindeutigen Bestimmung des MRSA-Status zus&#228;tzlich kultiviert werden, wodurch der anf&#228;ngliche Zeitvorteil entf&#228;llt <TextLink reference="21"></TextLink>. </Pgraph> </TextBlock> <TextBlock language="en" linked="yes" name="Single-locus PCR"> <MainHeadline>SCCmec-PCR &#47; single-locus PCR</MainHeadline> <Pgraph>In 2004, a new real-time PCR concept involving the amplification of DNA sequences in the region of the open reading frame <Mark2>orfX</Mark2>, where the staphylococcal cassette chromosome <Mark2>mec</Mark2> (SCC<Mark2>mec</Mark2>) integrates with the <Mark2>S. aureus</Mark2> chromosome, was published <TextLink reference="28"></TextLink>. Unlike earlier assays targeting the separate detection of <Mark2>mecA</Mark2> and several different marker genes, this assay yields only one amplification product (<Mark2>mecA-orfX</Mark2>) and is therefore often referred to as &#8216;single-locus&#8217; PCR. Because the chromosomal <Mark2>orfX</Mark2> is almost always <Mark2>S. aureus</Mark2> specific, an amplification product can only be detected in <Mark2>mecA</Mark2> positive <Mark2>S. aureus</Mark2>, but not with <Mark2>mecA</Mark2> positive CoNS. As with the SCC<Mark2>mec</Mark2> technique, it is possible to reliably prove the presence of MRSA from a mixed flora specimen, without running the risk of a false-positive result due to CoNS. Thus the new methods belong to a &#8216;new generation&#8217; of MRSA rapid tests <TextLink reference="28"></TextLink>, <TextLink reference="29"></TextLink>. There are any number of publications illustrating that the SCCmec PCR combines the advantages of sensitivity and specificity, thus leading to convincing performance data (Table 2 <ImgLink imgNo="2" imgType="table"/>) <TextLink reference="28"></TextLink>, <TextLink reference="29"></TextLink>, <TextLink reference="30"></TextLink>, <TextLink reference="31"></TextLink>, <TextLink reference="32"></TextLink>, <TextLink reference="33"></TextLink>, <TextLink reference="34"></TextLink>. At present, the SCC<Mark2>mec</Mark2> assay is commercially available as Xpert MRSA (Genzyme Virotech), BD GeneOhm MRSA (Becton Dickinson), GenoType MRSA Direct and GenoQuick MRSA Direct (both Hain Lifesciences) (Table 2 <ImgLink imgNo="2" imgType="table"/>).</Pgraph> <Pgraph>There are, however, pitfalls too. Mainly, the SCC<Mark2>mec</Mark2> cassette has proven to be unstable where the chromosomal <Mark2>orfX</Mark2> fragment merges with the <Mark2>mecA</Mark2> gene, resulting in false-negative PCR results. This has only been observed occasionally, but as numerous examples in medical bacteriology have proven, the single cases of today can proliferate out of control, leading to severe diagnostic (and therapeutic) problems in future. False-positive results have also been observed. Possible reasons include an <Mark2>orfX</Mark2> gene in CoNS that is homologue in sequence to that of <Mark2>S. aureus</Mark2> <TextLink reference="29"></TextLink>, <TextLink reference="35"></TextLink>, or an SCC<Mark2>mec</Mark2> cassette from which the <Mark2>mecA</Mark2> gene has been deleted <TextLink reference="36"></TextLink>, <TextLink reference="37"></TextLink>. In rare cases, the <Mark2>mecA</Mark2> gene is replaced by a different gene that also produces a false-positive result <TextLink reference="29"></TextLink>. Time will tell how problematic these impairments may become. At present, based on basic practical experience, the SCC<Mark2>mec</Mark2> concept is far superior to multilocus testing.</Pgraph> </TextBlock> <TextBlock language="de" linked="yes" name="Single-locus PCR"> <MainHeadline>Testkonzepte zur Erfassung der SCCmec Genkassette &#47; &#8222;single-locus&#8220; PCR</MainHeadline> <Pgraph>Der entscheidende methodische Durchbruch auf dem Weg zu einem spezifischeren PCR-Ergebnis aus Direktmaterial gelang im Jahr 2004 <TextLink reference="28"></TextLink>. Erstmals wurde ein PCR-Verfahren publiziert, das einen Teil der SSC<Mark2>mec</Mark2>-Genkassette (tr&#228;gt u.a. das Resistenzgen <Mark2>mecA</Mark2>) sowie den direkt benachbarten chromosomalen <Mark2>S. aureus</Mark2>-propriet&#228;ren Genabschnitt (<Mark2>orfX</Mark2>) nachweist. Da im Unterschied zu den Verfahren mit einer getrennten Erfassung der beteiligten Markergene nur ein Genort (<Mark2>mecA</Mark2>-<Mark2>orfX</Mark2>) amplifiziert wird, wird diese Methode oftmals auch als &#8222;single-locus PCR&#8220; bezeichnet. Da das chromosomale <Mark2>orfX</Mark2> weitestgehend spezifisch f&#252;r <Mark2>S. aureus</Mark2> ist, kann ein Amplifikat nur in <Mark2>mecA</Mark2>-positiven <Mark2>S. aureus</Mark2> nicht aber in <Mark2>mecA</Mark2>-positiven Koagulase-negativen Staphylokokken-Spezies entstehen. Damit war es erstmals m&#246;glich, auch aus mischbesiedelten Abstrichmaterialien MRSA selektiv nachzuweisen, ohne dass das Risiko falsch positiver Befundungen besteht <TextLink reference="28"></TextLink>, <TextLink reference="29"></TextLink>. Auch wenn der Spezifit&#228;tsvorteil des SCC<Mark2>mec</Mark2>-Konzeptes gegen&#252;ber den konkurrierenden Verfahren offensichtlich ist, gibt es derzeit &#8211; m&#246;glicherweise aufgrund einer unklaren Patent- und Lizenzsituation sowie aufgrund der Tatsache, dass das als Multiplex PCR ausgestaltete SCC<Mark2>mec</Mark2>-Konzept technisch sehr anspruchsvoll ist &#8211; nur eine begrenzte Anzahl von kommerziellen Anbietern: BD GeneOhm MRSA (Becton Dickinson), GenoType MRSA Direct und GenoQuick MRSA Direct (beide Hain Lifesciences). Zu allen Testsystemen liegt bereits eine Vielzahl von Publikationen vor, die durchg&#228;ngig belegen, dass sich durch das SCC<Mark2>mec</Mark2>-Konzept hohe Sensitivit&#228;ten (96&#8211;100&#37;) und Spezifit&#228;ten (95&#8211;99&#37;) erreichen lassen (Tabelle 2 <ImgLink imgNo="2" imgType="table"/>) <TextLink reference="28"></TextLink>, <TextLink reference="30"></TextLink>, <TextLink reference="31"></TextLink>, <TextLink reference="32"></TextLink>, <TextLink reference="33"></TextLink>, <TextLink reference="34"></TextLink>.</Pgraph> <Pgraph>Diagnostische L&#252;cken gibt es dennoch: zentral scheint in diesem Zusammenhang die nat&#252;rliche Variabilit&#228;t der SCC<Mark2>mec</Mark2>-Kassette an ihrem &#220;bergang zum chromosomalen <Mark2>orfX</Mark2> zu sein. Bislang handelt es sich bei falsch-negativen PCR-Ergebnissen um sporadisch beobachtete Einzelf&#228;lle von Sequenzvarianten in bestimmten Typen der SCC<Mark2>mec</Mark2>- Kassette, angesichts der Dynamik, mit der sich manche Sequenzmutationen global durchsetzen, k&#246;nnte hierin jedoch ein diagnostisches Problem f&#252;r die Zukunft liegen. Auch falsch-positive Ergebnisse wurden inzwischen berichtet. M&#246;gliche Ursachen stellen sequenzhomologe <Mark2>orfX</Mark2>-Gene in Koagulase-negativen Staphylokokken <TextLink reference="29"></TextLink>, <TextLink reference="35"></TextLink> oder eine SCC<Mark2>mec</Mark2>-Kassette, aus der das <Mark2>mecA</Mark2>-Gen deletiert wurde, dar <TextLink reference="36"></TextLink>, <TextLink reference="37"></TextLink>. Sehr selten k&#246;nnen auch andere Gene anstelle des <Mark2>mecA</Mark2>-Gens in der SCC<Mark2>mec</Mark2>-Genkassette enthalten sein und falsch-positive Signale produzieren <TextLink reference="29"></TextLink>. Inwieweit die aufgef&#252;hrten St&#246;rgr&#246;&#223;en die Eignung des SCC<Mark2>mec</Mark2>-Konzeptes prinzipiell beschr&#228;nken, wird die Zukunft zeigen, jedenfalls belegen die bisherigen praktischen Erfahrungen, dass das SCC<Mark2>mec</Mark2>-Konzept gegen&#252;ber den Verfahren mit einer getrennten Erfassung der beteiligten Markergene &#252;berlegen ist, da es zu viel spezifischeren Ergebnissen gelangt <TextLink reference="21"></TextLink>.</Pgraph> </TextBlock> <TextBlock language="en" linked="yes" name="Rapid, bedside MRSA testing"> <MainHeadline>Rapid, bedside MRSA testing</MainHeadline> <Pgraph>Current PCR formats that rely on laboratory-based protocols inevitably introduce a delay in the production of results, because the sample has to be transferred to the laboratory. In addition, many laboratories collect samples over a period of a few hours (or even a few days) in order to test them in batches. Thus, the maximum speed that can be achieved is limited to 3&#8211;5 h for conventional PCR, and 1&#8211;2 h for real-time PCR systems (GeneOhm MRSA; Light Cycler Staphylococcus&#47;MRSA Kit) (Table 2 <ImgLink imgNo="2" imgType="table"/>). To further reduce the time from screening to notification of test results, the POCT (point-of-care testing) concept has very recently been applied to MRSA testing. One newly developed assay is called &#8216;Xpert MRSA&#8217; and is performed on a closed, self-contained, fully integrated and automated platform (GeneXpert DX instrument; Genzyme Virotech), which represents a paradigm shift in the automation of molecular analysis, producing accurate molecular results on demand. Specimens do not need to be tested in batches; rather, due to autonomous PCR modules, testing can occur at any time, on any day. The Xpert MRSA assay fully integrates and automates all the steps that are involved in PCR processing (sample preparation, amplification and detection) in one disposable cartridge <TextLink reference="38"></TextLink>, <TextLink reference="39"></TextLink>. The assay is based on the SCC<Mark2>mec</Mark2> concept and each run can be completed in about 1 hour from the time of sample acquisition. As the GeneXpert device requires little operator handling and specialised knowledge, the assay can be installed and performed in the immediate vicinity of the patient (e.g. on the clinical ward or in the emergency room). The advantages of Xpert MRSA have to be weighed against the disadvantages, however: non-laboratory personnel have to be trained in the method in order to ensure testing competency. Adequate quality management may be considered another drawback to Xpert MRSA. If there is insufficient quality control, the risk that erroneous data are seen and acted upon can be high. Lastly, relative to the batch testing protocols, the running costs of the Xpert MRSA assay (&#61; reagents, consumables) are quite high, and performing the procedure means an increased workload for the hospital staff.</Pgraph> </TextBlock> <TextBlock language="de" linked="yes" name="Patientennahe PCR"> <MainHeadline>Patientennahe MRSA-Direkt-PCR</MainHeadline> <Pgraph>Einen weiteren wichtigen Entwicklungsschritt stellen au&#223;erhalb des Labors zu betreibende PCR-Systeme dar. Bei den auf konventioneller PCR-Technologie ablaufenden Programmen zur direkten Untersuchung von Abstrichmaterialien ben&#246;tigt die Analyse immerhin noch drei bis f&#252;nf Stunden; bei den Echtzeit-Verfahren (GeneOhm MRSA, LightCycler Staphylococcus &#47; MRSA Kit) sind es zwar nur 1&#8211;2 Stunden vom Probeneingang bis Befund, der Transport vom Abnahmeort ins Labor muss jedoch hinzugerechnet werden (Tabelle 2 <ImgLink imgNo="2" imgType="table"/>). Schon fr&#252;h wurden deshalb &#220;berlegungen angestellt, wie der Zeitvorteil von PCR-Systemen noch besser in eine taggleiche Befund&#252;bermittlung umgesetzt werden kann, und so lag es nahe, PCR-Systeme zu entwickeln, die in unmittelbarer N&#228;he zum Patienten betrieben werden k&#246;nnen (sog. POCT, point-of-care testing). Solche POCT-Systeme bestehen zumeist aus einem PCR-Instrument und einem PC mit vorinstallierter Software, die zur Ausf&#252;hrung von Tests an entnommenen Proben und zur Anzeige der Echtzeit-Ergebnisse dient. Eine k&#252;rzlich auf den Markt gebrachte Plattform (GeneXpert Dx-System, Vertrieb &#252;ber Genzyme Virotech) sieht die Verwendung von geschlossenen Einzeltest-Kartuschen vor, die die PCR-Reagenzien enthalten und in denen der PCR-Prozess (Lyse, Amplifikation und Detektion) automatisiert abgearbeitet wird <TextLink reference="38"></TextLink>, <TextLink reference="39"></TextLink>. Da die Kartuschen in sich geschlossen sind, werden Kreuzkontaminationen verhindert. Und da die Bedienung nur wenige, leicht erlernbare manuelle Arbeitsschritte erfordert, kann der Betrieb solcher Systeme dezentral z. B. in der Notaufnahme oder auf der Station durch das Pflegepersonal erfolgen. So k&#246;nnen bei Bedarf auch Einzelanalysen au&#223;erhalb der regul&#228;ren Arbeitszeit durchgef&#252;hrt werden und der komplett automatisierte Testablauf ist innerhalb einer Stunde abgeschlossen. Negativ ins Gewicht fallen allerdings die hohen Kosten f&#252;r die Einzeltest-Kartuschen und vorportionierte Reagenzien sowie die zus&#228;tzliche Arbeitsbelastung in der Aufnahmestation. Zudem ergeben sich diagnostische und rechtliche Probleme, f&#252;r die weder &#196;rzte noch Pflegekr&#228;fte ausreichend ausgebildet sind. Beispielsweise muss sichergestellt sein, dass falsch positive oder falsch negative Befunde erkannt werden; es muss gekl&#228;rt werden, wie mit grenzwertigen Resultaten umzugehen ist; und es muss festgelegt werden, wer f&#252;r im Zweifelsfalle f&#252;r Fehlbefunde haftet und wie eine wirksame Qualit&#228;tskontrolle stattfindet.</Pgraph> </TextBlock> <TextBlock language="en" linked="yes" name="Sample collection"> <MainHeadline>Sample collection</MainHeadline> <Pgraph>An important consideration when implementing an active surveillance programme is the question of what sites should be cultured to sufficiently detect MRSA colonisation. The most common carriage site for MRSA is the anterior nares. Culturing additional sites such as the throat, groin, axilla, wounds, non-intact skin surfaces or other sites (depending on the patient&#8217;s risk profile) will increase the sensitivity of the screens, but may be inappropriate in terms of cost, time and resources. Thus, most guidelines recommend a combination of nose, throat and skin lesion (wound), yielding the highest sensitivities <TextLink reference="7"></TextLink>, <TextLink reference="25"></TextLink>, <TextLink reference="40"></TextLink>. There is significant evidence that a similar sampling scheme is appropriate for molecular testing methods as well <TextLink reference="31"></TextLink>. Unfortunately, some test systems are licensed only for nose swabs, probably because the PCR methods sometimes fail to screen sites other than mucocutaneous colonisation sites due to the presence of inhibitors (e.g., mucus, pus or blood) that will lead to a false-negative result. In fact, some authors report inhibitory rates of, in part (depending on the reagent batch), 11&#37; <TextLink reference="31"></TextLink>. Better extraction protocols are being developed in order to overcome the inhibitory effect of clinical samples for PCR testing.</Pgraph> </TextBlock> <TextBlock language="de" linked="yes" name="Abstrichmaterialien"> <MainHeadline>Geeignete Abstrichmaterialien</MainHeadline> <Pgraph>Eine wichtige Frage im Rahmen jedes Screenings ist die nach Umfang und Art der eingesandten Materialien. Da aus wirtschaftlichen Gr&#252;nden im Rahmen eines Screenings nicht jede erdenkliche Lokalisation beprobt werden kann, muss eine m&#246;glichst optimale Kombination von Abstrichorten gefunden werden. Als ergiebigster Einzel-Nachweisort f&#252;r die MRSA-Kultur gilt die Nase. Zur Erh&#246;hung der Sensitivit&#228;t eignen sich speziell die Kombinationen von Nase, Rachen und Hautl&#228;sion bzw. von Nase, Rachen und Wunde <TextLink reference="7"></TextLink>, <TextLink reference="25"></TextLink>, <TextLink reference="40"></TextLink>. Andere Abstrichkombinationen k&#246;nnen &#8211; abh&#228;ngig von Behandlungsschwerpunkt der Einrichtung und Risikoanalyse &#8211; gleicherma&#223;en sinnvoll sein. Verschiedene Studien weisen darauf hin, dass dies f&#252;r die PCR ebenso ist <TextLink reference="31"></TextLink>. In diesem Zusammenhang ist zu beanstanden, dass einige kommerzielle Systeme bisher nur f&#252;r Nase, Rachen oder Haut zugelassen sind (Tabelle 2 <ImgLink imgNo="2" imgType="table"/>). Der Grund d&#252;rfte sein, dass bei den nicht zugelassenen Materialien h&#228;ufiger Blut- und Sekretanhaftungen vorkommen, die zu Inhibitionen der PCR (Rate chargenabh&#228;ngig teilweise bis zu 11&#37;) f&#252;hren <TextLink reference="31"></TextLink>. Einige Hersteller arbeiten bereits an einer Verbesserung DNA-Extraktion, um das Problem zu reduzieren. Ein wichtiger Grund f&#252;r den Ausschluss von Proben ergibt sich aus der Tatsache, dass die PCR bisher nicht f&#252;r eine Kontrolle des Tr&#228;gerstatus unter antibiotischer Therapie oder als Erfolgskontrolle nach Sanierung validiert wurde.</Pgraph> </TextBlock> <TextBlock language="en" linked="yes" name="Effectiveness of MRSA rapid tests"> <MainHeadline>Effectiveness of MRSA rapid tests</MainHeadline> <Pgraph>Many clinical studies and models have shown that MRSA screening has a generally positive effect in terms of prevention of new infection and reduction of MRSA transmission <TextLink reference="41"></TextLink>. This assessment has been generally accepted and both the Robert Koch Institute (Table 1 <ImgLink imgNo="1" imgType="table"/>) and other national institutions have issued a recommendation to this effect <TextLink reference="7"></TextLink>, <TextLink reference="25"></TextLink>. The introduction of an active screening programme has been shown in many studies to have significantly reduced the rate of nosocomial MRSA transmission <TextLink reference="42"></TextLink>, <TextLink reference="43"></TextLink>. For example, a study carried out in the Berlin Vivantes Clinic in Friedrichshain proved significantly that 48&#37; of hospital MRSA cross-infections can be prevented reliably using an active screening programme <TextLink reference="43"></TextLink>.</Pgraph> <Pgraph>Most of the publications to date use data obtained from culture-based screening strategies. PCR data are rare, and the question still remains whether or not the PCR advantage in turnaround times will actually reduce MRSA cross-infection (Table 3 <ImgLink imgNo="3" imgType="table"/>) <TextLink reference="13"></TextLink>, <TextLink reference="31"></TextLink>, <TextLink reference="44"></TextLink>, <TextLink reference="45"></TextLink>, <TextLink reference="46"></TextLink>, <TextLink reference="47"></TextLink>, <TextLink reference="48"></TextLink>, <TextLink reference="49"></TextLink>. One has to bear in mind that in most studies active MRSA screening is only one element in a broad range of measures (e.g., isolation policy) to drive down infection rates <TextLink reference="50"></TextLink>. It is therefore not surprising that, depending on the study protocol and the underlying hygiene strategy, the assessment of the effectiveness of MRSA rapid tests still remains difficult and leads to inconsistent data (Table 3 <ImgLink imgNo="3" imgType="table"/>). Increasingly, it is becoming apparent that using MRSA rapid tests can realise a reduction in transmission and infection rates when it is targeted to patients who are colonised to a large degree with MRSA or who undergo elective procedures with a high risk of MRSA infection (Table 3 <ImgLink imgNo="3" imgType="table"/>). Two extremes prove this point: Cunningham et al. found a substantial reduction in transmission rates in patients at intensive care unit admission <TextLink reference="48"></TextLink>, whereas a team from Geneva University was unable to reduce the frequency of nosocomial infection using a widespread rapid screening on admission compared with standard MRSA control alone <TextLink reference="45"></TextLink>.</Pgraph> </TextBlock> <TextBlock language="de" linked="yes" name="Effektivit&#228;t des PCR-Screenings"> <MainHeadline>Effektivit&#228;t des PCR-Screenings</MainHeadline> <Pgraph>Eine Reihe von klinischen Studien sowie Modellrechnungen belegen eindeutig den generell positiven Effekt von MRSA-Screeninguntersuchungen bez&#252;glich der Verh&#252;tung von neuen Infektionen und der Reduktion von MRSA-&#220;bertragungen <TextLink reference="41"></TextLink>. Diese Einsch&#228;tzung hat sich inzwischen weitgehend durchgesetzt und in einer Empfehlung des Robert Koch-Instituts (Tabelle 1 <ImgLink imgNo="1" imgType="table"/>), wie auch in anderen nationalen Leitlinien, niedergeschlagen <TextLink reference="7"></TextLink>, <TextLink reference="25"></TextLink>. Durch Einf&#252;hrung eines derartigen Screenings konnte in vielen Studien die Rate an nosokomialen MRSA-&#220;bertragungen deutlich reduziert werden <TextLink reference="42"></TextLink>, <TextLink reference="43"></TextLink>. Beispielsweise kommt eine am Berliner Vivantes Klinikum im Friedrichshain durchgef&#252;hrte Studie zu dem Schluss, dass sich immerhin 48&#37; der nosokomialen MRSA-&#220;bertragungen durch ein Screeningprogramm zuverl&#228;ssig verhindern lassen <TextLink reference="43"></TextLink>.</Pgraph> <Pgraph>Die vorhandenen Belege beziehen sich allerdings gr&#246;&#223;tenteils auf die kulturellen Screeningverfahren. Die PCR-Daten sind sehr viel sp&#228;rlicher, und nach wie vor ist die Frage, ob und unter welchen Bedingungen der Zeitvorteil der PCR im Rahmen von Screeningprogrammen zu einer Reduktion der MRSA-&#220;bertragung beitr&#228;gt, Gegenstand der wissenschaftlichen Diskussion (Tabelle 3 <ImgLink imgNo="3" imgType="table"/>) <TextLink reference="13"></TextLink>, <TextLink reference="31"></TextLink>, <TextLink reference="44"></TextLink>, <TextLink reference="45"></TextLink>, <TextLink reference="46"></TextLink>, <TextLink reference="47"></TextLink>, <TextLink reference="48"></TextLink>, <TextLink reference="49"></TextLink>. Dass die PCR nicht zwangsl&#228;ufig einen zus&#228;tzlichen (positiven) Effekt haben muss, ergibt sich aus der &#220;berlegung, dass es durch ein pr&#228;emptives Konzept (&#61; vorsorgliche Isolierung jeder Neuaufnahme bis zum Vorliegen eines kulturellen Abstrich) ebenfalls m&#246;glich ist, die MRSA-&#220;bertragung wirksam zu reduzieren <TextLink reference="50"></TextLink>. Daher ist es auch nicht erstaunlich, dass sich, abh&#228;ngig von der Studiensituation und der darin realisierten Hygienestrategie, widerspr&#252;chliche Einsch&#228;tzungen zum klinischen Stellenwert der PCR finden (Tabelle 3 <ImgLink imgNo="3" imgType="table"/>). Tendenziell zeichnet sich aus den bisherigen Studien ab, dass die Einf&#252;hrung eines PCR-Screening immer dann zu einer signifikanten Senkung der Transmissions- und Infektionsrate f&#252;hrt, wenn ein Risikogruppen bezogenes Screening &#8211; hohes MRSA-Risiko: ja; niedriges MRSA-Risiko: nein &#8211; durchgef&#252;hrt wird (Tabelle 3 <ImgLink imgNo="3" imgType="table"/>). Zwei exemplarisch ausgew&#228;hlte Studien m&#246;gen dies verdeutlichen: W&#228;hrend Cunningham und Mitarbeiter eine deutliche Senkung der &#220;bertragungsrate durch PCR gest&#252;tztes MRSA-Screening bei Aufnahme von Patienten auf die Intensivstation (&#61; Situation mit hohem MRSA-Risiko) feststellten <TextLink reference="48"></TextLink>, konnte eine Arbeitsgruppe der Universit&#228;t Genf die H&#228;ufigkeit von nosokomialen Infektionen durch einen generellen MRSA-Schnelltest (&#61; niedriges MRSA-Risiko) nicht senken <TextLink reference="45"></TextLink>. </Pgraph> </TextBlock> <TextBlock language="en" linked="yes" name="Cost considerations"> <MainHeadline>Cost considerations</MainHeadline> <Pgraph>Because of pressures to keep costs low, new techniques are always received sceptically by most cost bearers of healthcare facilities. This is the case with elaborate culturing and in particular the introduction of molecular testing. Culturing for MRSA costs between 3 and 5 euros (negative result) and 5 to 10 euros (positive result); if, however, testing is augmented by PCR, this increases the cost by at least 15 to 20 euros. Precautionary isolation of a patient while awaiting the final results of screening also incurs incremental costs and ties up personnel and organisational resources. These additional charges must be balanced against the costs incurred by those cases of MRSA infection that are detected too late or not at all. Such costs include prolonged hospital stay and alternative antibiotics. Under the terms of the German diagnosis-related groups (DRG) payment system, the average total loss per patient with MRSA infection has been estimated at approx. 5700 euros; this corresponds to approx. 600 euros per day. These figures do not include the intangible costs (costs which cannot be calculated as such), e.g. lost revenue resulting from a drop in referrals to clinics where MRSA is highly prevalent or the burden on the national health system resulting from ever increasing MRSA resistance.</Pgraph> <Pgraph>Even without considering intangible or &#8216;societal&#8217; costs, the financial effects of PCR-based MRSA screening are difficult to estimate, as the findings are strongly influenced by a plethora of competing determinants and confounding factors <TextLink reference="49"></TextLink>. The issue is further complicated by different structures, organisational arrangements and hygiene policies across German hospitals <TextLink reference="49"></TextLink>. According to the aforementioned study carried out in the Berlin Vivantes Clinic in Friedrichshain (tertiary care hospital, 668 beds, 30,000 admissions&#47;year), it is justifiable to recommend an active screening programme, as it reduces the rate of MRSA transmission and infection, leading to savings of direct medical costs of 110,000 euros&#47;year <TextLink reference="51"></TextLink>. One other study has also been published that sought to quantify the cost of the Netherlands&#8217; MRSA policy. The following topics were considered: personnel expenditures, material costs, treatment costs, decontamination measures, lost revenue and lack of staff. The financial consequences were compared to those in a hypothetical situation without the search-and-destroy policy. The authors conclude that without the strict search-and-destroy strategy, the costs associated with the use of alternative antibiotics would be at least twice as high as the costs expended in the actual situation <TextLink reference="52"></TextLink>. </Pgraph> <Pgraph>However, the few investigations into the cost of <Mark2>S. aureus</Mark2> screening have focused mainly on culture-based MRSA detection and were performed at tertiary care hospitals with high MRSA rates. The question of whether the findings can be transferred to PCR techniques and a different epidemiological context is still being debated (Table 3 <ImgLink imgNo="3" imgType="table"/>). Even German university hospitals disagree as to whether they should screen possible MRSA carriers by PCR. In Heidelberg, the monetary benefit deriving from PCR-based testing is considered to be approx. 5 times higher than the extra costs (even when counting the expenses for precautionary isolation) <TextLink reference="31"></TextLink>, whereas in Regensburg cost-effectiveness could not be proved <TextLink reference="49"></TextLink>.</Pgraph> </TextBlock> <TextBlock language="de" linked="yes" name="Kostenaspekte"> <MainHeadline>Kostenaspekte des PCR-Screenings</MainHeadline> <Pgraph>Aufgrund des Kostendrucks im Gesundheitswesen werden besonders vonseiten der Krankenhausbetreiber neue Teste unter wirtschaftlichen Gesichtspunkten kritisch betrachtet. Das gilt f&#252;r den Einsatz aufwendiger Kulturverfahren und erst recht f&#252;r die Durchf&#252;hrung molekularbiologischer Tests. Wird eine MRSA-PCR durchgef&#252;hrt, entstehen Materialkosten von derzeit mindestens 15 bis 20 &#8364; pro Probe (Tabelle 2 <ImgLink imgNo="2" imgType="table"/>), die zu den Kosten f&#252;r die obligate MRSA-Kultivierung (3 bis 5 &#8364; bei negativem Befund, 5 bis 10 &#8364; im positiven Fall) hinzukommen. Eine vorsorgliche Isolierung bis zum Vorliegen des Befundes verursacht einen zus&#228;tzlichen (Kosten-) Aufwand und bindet r&#228;umliche sowie personelle Kapazit&#228;ten. Diesem finanziellen Mehraufwand durch PCR-gest&#252;tztes Screening stehen die Kosten gegen&#252;ber, die durch nicht verhinderte oder zu sp&#228;t erkannte MRSA-F&#228;lle entstehen. Diese umfassen beispielsweise Kosten f&#252;r verl&#228;ngerte Verweildauer und notwendige Therapien. Der mittlere Gesamtverlust pro Patient bei einer MRSA-Infektion betr&#228;gt im deutschen Fallpauschalen-Verg&#252;tungssystem (DRG) ca. 5700,-- &#8364;, die Mehrkosten pro Tag liegen bei ca. 600,-- &#8364; <TextLink reference="51"></TextLink>. Noch nicht ber&#252;cksichtigt sind eine Reihe von &#8222;intangiblen&#8220; Kosten (Kosten, die keiner Berechnung zug&#228;nglich sind), wie Erl&#246;sausf&#228;lle durch &#8222;Nicht-Einweisung&#8220; in Einrichtungen mit bekannt hoher MRSA-Rate oder die gesamtgesellschaftliche Belastung durch eine weitere MRSA-Ausbreitung, die zum volkswirtschaftlichen Gesamtschaden beitragen <TextLink reference="49"></TextLink>.</Pgraph> <Pgraph>Aber selbst ohne Ber&#252;cksichtigung der intangiblen Kosten erweist sich eine exakte Berechnung der finanziellen Auswirkungen des PCR-Screenings als schwierig, zu gro&#223; ist die Anzahl der einzubeziehenden Faktoren und die Komplexit&#228;t ihrer Beziehungen untereinander <TextLink reference="49"></TextLink>. Die Betrachtung wird zudem durch unterschiedliche Strukturen, Bedingungen und Hygienekonzepte in verschiedenen medizinischen Einrichtungen erschwert <TextLink reference="49"></TextLink>. Jedenfalls kommt die bereits zitierte Studie aus dem Berliner Vivantes Klinikum im Friedrichshain (h&#246;chste Versorgungsstufe, 668 Betten, 30.000 station&#228;re Patienten pro Jahr) zu dem Schluss, dass ein Screening unter DRG-Bedingungen kosteneffizient ist und sich aufgrund der Pr&#228;vention von nosokomialen MRSA-Infektionen 110.000 &#8364; j&#228;hrlich einsparen lassen <TextLink reference="51"></TextLink>. Vriens et al. haben die Kostenaspekte sogar im landesweiten Ma&#223;stab des niederl&#228;ndischen Pr&#228;ventionsprogramms untersucht. Auf der einen Seite wurden die notwendigen Personalkosten, der Materialaufwand, die spezifische Medikation sowie die Ma&#223;nahmen zur notwendigen Dekontamination dargestellt, auf der anderen Seite die Erl&#246;sausf&#228;lle durch Schlie&#223;ungen von Betten, ganzen Stationen sowie der Arbeitsausfall der kontaminierten Mitarbeiter gegen&#252;bergestellt. Die Autoren res&#252;mieren, dass ohne das strikte Pr&#228;ventionsprogramm der Niederlande zur Reduktion der MRSA-Inzidenz wahrscheinlich mehr als doppelt so hohe Gesamtkosten anfallen w&#252;rden als mit <TextLink reference="52"></TextLink>.</Pgraph> <Pgraph>Ob und inwieweit Einsparungen allerdings auch f&#252;r die teurere PCR und vor allem bei kleineren Krankenh&#228;usern mit einer niedrigeren lokalen MRSA-Pr&#228;valenz und einer ver&#228;nderten MRSA-Risikostruktur im station&#228;ren Patientenkollektiv realistisch sind, l&#228;sst sich anhand der wenigen bislang vorliegenden Daten nicht vollst&#228;ndig beantworten (Tabelle 3 <ImgLink imgNo="3" imgType="table"/>). Selbst an den deutschen Universit&#228;tsklinken besteht noch Uneinigkeit. W&#228;hrend man in Heidelberg davon ausgeht, dass f&#252;r Intensivpatienten der finanzielle Nutzen ca. 5-mal h&#246;her liegt als die Kosten, selbst wenn man die Kosten der zeitweisen Isolierung von Patienten mit falsch positiven Ergebnissen einbezieht <TextLink reference="31"></TextLink>, konnte in Regensburg unter Ber&#252;cksichtigung der Kosten f&#252;r die Isolierung eine Kosteneffizienz nicht festgestellt werden <TextLink reference="49"></TextLink>.</Pgraph> </TextBlock> <TextBlock language="en" linked="yes" name="Summary"> <MainHeadline>Summary</MainHeadline> <Pgraph>In summary, rapid MRSA tests are medically reasonable tools for the timely detection of MRSA carriers, which may be particularly useful in the screening of some high-risk groups of patients. In these patients, rapid MRSA findings can be of twofold value: not only are they in the interests of patients possibly infected with MRSA (in order to start adequate treatment as early as possible), but they also serve to protect other patients from spreading the pathogen. Focusing on the cost&#47;benefit ratio, there is still uncertainty about whether the rapid technologies will lead to overall cost savings. Regarding low-risk patients, it seems that the molecular techniques are neither medically nor economically justified. Thus it is recommended that any hospital that wishes to establish an active surveillance programme should carry out an assessment of the medical and economical value on the basis of its own conditions (percentage of patients at risk, local MRSA rate, organisational arrangements, hygiene policy etc.) <TextLink reference="49"></TextLink>, <TextLink reference="53"></TextLink>.</Pgraph> <Pgraph>The current MRSA rapid tests fall into one of two categories: PCR-based methods (five systems commercially available, one even suitable for point-of-care testing) and rapid culturing techniques (one system commercially available). All tests can detect MRSA directly from the clinical sample within a few hours and with good sensitivity and specificity. Whereas rapid testing seems to be a reliable way of demonstrating MRSA absence, positive PCR results always need confirmation with culture in order to exclude false-positive results or to gain isolates for further testing (susceptibility, virulence factors).</Pgraph> </TextBlock> <TextBlock language="de" linked="yes" name="Fazit"> <MainHeadline>Fazit</MainHeadline> <Pgraph>Insgesamt l&#228;sst sich folgendes Fazit ziehen: Bei Patienten mit hohem MRSA-Risiko ist ein PCR-Screening (sogenannter &#8222;MRSA-Schnelltest&#8220;) aus mikrobiologisch-infektiologisch-hygienischer Sicht sinnvoll. Positiv getestete Patienten k&#246;nnen fr&#252;hzeitig therapiert und isoliert werden. Dies tr&#228;gt nach den bisherigen Studien zu einer Verringerung der MRSA-&#220;bertragung bei. Eine Kosteneffizienz (d.h. die Ersparnis durch verhinderte MRSA-&#220;bertragungen ist gr&#246;&#223;er als die f&#252;r das Screening aufgewandten Kosten) ist nach den wenigen bislang vorliegenden Daten nicht eindeutig zu belegen. Bei Patienten, die mit einem niedrigen MRSA-Risiko behaftet sind, scheint ein PCR-basiertes Screening weder medizinisch noch unter Kostenaspekten sinnvoll zu sein. Vor der Entscheidung &#252;ber die Einf&#252;hrung eines PCR-Screenings ist daher stets eine individuelle Kosten-Nutzen-Analyse unter Ber&#252;cksichtigung der lokalen Gegebenheiten (Risikokollektiv, MSRA-Inzidenz, eigene &#220;bertragungsdaten, eigenes Hygieneregime, betriebswirtschaftlicher Kenngr&#246;&#223;en) erforderlich <TextLink reference="49"></TextLink>, <TextLink reference="53"></TextLink>.</Pgraph> <Pgraph>F&#252;r die technische Durchf&#252;hrung stehen derzeit sechs ausgereifte kommerzielle Systeme (f&#252;nf PCR-basierte Systeme, eines davon sogar f&#252;r die patientennahe Sofortdiagnostik geeignet, und ein Schnellkulturverfahren) als MRSA-Schnellteste zur Verf&#252;gung. Ein PCR-Ergebnis liegt in allen F&#228;llen sp&#228;testens innerhalb von 5 Stunden vor. W&#228;hrend ein MRSA-Ausschluss durch die Direkt-PCR als zuverl&#228;ssig gilt, sollte ein positiver PCR-Befund immer kulturell best&#228;tigt werden, um falsch positive PCR-Ergebnisse zu erkennen und Kulturmaterial f&#252;r weitergehende Testungen (Resistenztestung, Virulenzfaktoren) zu gewinnen.</Pgraph> </TextBlock> <TextBlock language="en" linked="yes" name="Glossary"> <MainHeadline>Glossary</MainHeadline> <Pgraph> <UnorderedList> <ListItem level="1">Thermocycler: instrument that repeatedly cycles through various temperatures, thus automating the polymerase chain reaction</ListItem> <ListItem level="1">Diagnosis-related groups, DRG: German hospital reimbursement system</ListItem> <ListItem level="1">Incidence: the rate at which new cases occur in a population during a specified period</ListItem> <ListItem level="1"><Mark2>mecA</Mark2>: gene encoding for methicillin resistance in staphylococci, which is carried on a mobile genetic element termed the staphylococcal chromosome cassette <Mark2>mec</Mark2> (SCC<Mark2>mec</Mark2>)</ListItem> <ListItem level="1">Methicillin resistance: resistance phenotype (caused by the <Mark2>mecA</Mark2> determinant), conferring cross-resistance to most currently available beta-lactam antibiotics</ListItem> <ListItem level="1">MRSA: methicillin-resistant <Mark2>Staphylococcus aureus</Mark2></ListItem> <ListItem level="1">Negative predictive value, NPV: the proportion of patients with negative test results who are correctly diagnosed</ListItem> <ListItem level="1">PCR: polymerase chain reaction</ListItem> <ListItem level="1">Prevalence: the proportion of a population that is affected by the disease at a specific time</ListItem> <ListItem level="1">Positive predictive value, PPV: the proportion of patients with positive test results who are correctly diagnosed</ListItem> <ListItem level="1">Point-of-care testing, POCT: diagnostic testing that is performed near to or at the site of patient care with the result leading to a possible change in the care of the patient</ListItem> <ListItem level="1">Real-time PCR: the PCR signal increases in direct proportion to the amount of PCR product produced and can be monitored at each cycle</ListItem> <ListItem level="1">RKI: Robert Koch Institute, Berlin</ListItem> <ListItem level="1">Screening: systematic examination or assessment, performed especially to detect hidden MRSA carriers</ListItem> <ListItem level="1">Surveillance: active screening programme, performed especially in those patients prone to carry MRSA.</ListItem> </UnorderedList> </Pgraph> </TextBlock> <TextBlock language="de" linked="yes" name="Glossar"> <MainHeadline>Glossar</MainHeadline> <Pgraph> <UnorderedList> <ListItem level="1">(Thermo-)Cycler: Spezieller Heizblock zur repetitiven Abarbeitung von Temperaturzyklen im Rahmen der Polymerase-Kettenreaktion</ListItem> <ListItem level="1">DRG (engl.: diagnosis related groups): Fallpauschalen-Verg&#252;tungssystem</ListItem> <ListItem level="1">Inzidenz: Anzahl der Neuerkrankungsf&#228;lle an einer bestimmten Erkrankung innerhalb eines bestimmten Zeitraums</ListItem> <ListItem level="1"><Mark2>mecA</Mark2>: genetische Ursache f&#252;r die Methicillin-Resistenz bei MRSA; das Gen ist eingebettet in ein mobiles DNA-Element, das als &#8222;Staphylococcus cassette chromosome <Mark2>mec</Mark2> (SCC<Mark2>mec</Mark2>)&#8220; bezeichnet wird.</ListItem> <ListItem level="1">Methicillin-Resistenz: Besondere Resistenzvariante von <Mark2>S. aureus</Mark2>; solche St&#228;mme gelten als resistent gegen&#252;ber allen &#946;-Laktam-Antibiotika. Oftmals ist die Methicillin-Resistenz mit weiteren Kreuzresistenzen assoziiert (z. B. gegen Gyrasehemmer, Clindamycin und Erythromycin)</ListItem> <ListItem level="1">MRSA: Methicillin-resistenter <Mark2>Staphylococcus aureus</Mark2></ListItem> <ListItem level="1">Negativer Vorhersagewert (negative predictive value, NPV): Wahrscheinlichkeit, dass ein negatives Testergebnis auch tats&#228;chlich negativ ist.</ListItem> <ListItem level="1">PCR: Polymerase-Kettenreaktion</ListItem> <ListItem level="1">Pr&#228;valenz: Anzahl der Erkrankungsf&#228;lle an einer bestimmten Erkrankung zu einem bestimmten Zeitpunkt</ListItem> <ListItem level="1">Patientennahe Sofortdiagnostik, umfasst solche Analysemethoden, die ohne Probenvorbereitung im Rahmen der direkten Krankenversorgung (d.h. noch auf der Station) unmittelbar als Einzelprobenmessung durchgef&#252;hrt werden (Bundes&#228;rztekammer 2008)</ListItem> <ListItem level="1">Positiver Vorhersagewert (engl.: positive predictive value, PPV): Wahrscheinlichkeit, dass ein positives Testergebnis auch tats&#228;chlich positiv ist.</ListItem> <ListItem level="1">Real-Time PCR: Test, bei dem die Konzentration der vervielf&#228;ltigten DNA schon w&#228;hrend der Amplifikation gemessen wird.</ListItem> <ListItem level="1">RKI: Robert Koch-Institut, Berlin</ListItem> <ListItem level="1">Screening: Systematische Untersuchung zur Erfassung des Krankheits- bzw. Besiedlungsstatus zu einem definierten Zeitpunkt (z. B. bei der Krankenhaus-Aufnahme)</ListItem> <ListItem level="1">Surveillance: Systematische und kontinuierliche &#220;berwachung von Erkrankungen bzw. Todesf&#228;llen</ListItem> </UnorderedList> </Pgraph> </TextBlock> <TextBlock language="en" linked="yes" name="Notes"> <MainHeadline>Notes</MainHeadline> <SubHeadline>Acknowledgements</SubHeadline> <Pgraph>The author thanks Mrs Rachel Murphy for her helpful assistance in writing the English version of the manuscript and Dr Alexander Zitzer for helpful discussions on the topic and for his contribution in putting together the data which are presented in Table 2.</Pgraph> <SubHeadline>Conflicts of interest</SubHeadline> <Pgraph>There are no conflicting interests to declare.</Pgraph> </TextBlock> <TextBlock language="de" linked="yes" name="Anmerkungen"> <MainHeadline>Anmerkungen</MainHeadline> <SubHeadline>Danksagung</SubHeadline> <Pgraph>Ich m&#246;chte Herrn Dr. med. A. Zitzer f&#252;r die hervorragende fachliche Unterst&#252;tzung bei der Zusammenstellung des Manuskriptes und der Tabellen danken.</Pgraph> <SubHeadline>Interessenkonflikt</SubHeadline> <Pgraph>Der Verfasser erkl&#228;rt, dass kein Interessenkonflikt im Sinne des International Committee of Medical Journal Editors besteht.</Pgraph> </TextBlock> <References linked="yes"> <Reference refNo="1"> <RefAuthor>Geffers C</RefAuthor> <RefAuthor>Gastmeier P</RefAuthor> <RefAuthor>R&#252;den H</RefAuthor> <RefTitle></RefTitle> <RefYear>2002</RefYear> <RefBookTitle>Gesundheitsberichterstattung des Bundes: Nosokomiale Infektionen</RefBookTitle> <RefPage></RefPage> <RefTotal>Geffers C, Gastmeier P, R&#252;den H. Gesundheitsberichterstattung des Bundes: Nosokomiale Infektionen. Berlin: Robert Koch-Institut und Statistisches Bundesamt; 2002. (Themenheft; 8). 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