lab000027
10.3205/lab000027
urn:nbn:de:0183-lab0000271
Übersichtsarbeit
Humane Babesiose: Ein kurzer klinisch-mikrobiologischer Steckbrief
Human babesiosis: a short clinico-microbiological profile
Lohr
Lohr
Benedikt
B
Dr.
Zentralinstitut für Labormedizin, Mikrobiologie & Krankenhaushygiene, Krankenhaus Nordwest, Akademisches Lehrkrankenhaus der Johann Wolfgang Goethe-Universität, Frankfurt am Main
author
Hildebrandt
Hildebrandt
Anke
A
Institut für Medizinische Mikrobiologie, Universitätsklinikum der Westfälischen Wilhelms-Universität Münster
author
Hunfeld
Hunfeld
Klaus-Peter
KP
Prof. Dr.
Zentralinstitut für Labormedizin, Mikrobiologie und Krankenhaushygiene, Krankenhaus Nordwest, Steinbacher Hohl 2-26, 60448 FrankfurtZentralinstitut für Labormedizin, Mikrobiologie & Krankenhaushygiene, Krankenhaus Nordwest, Akademisches Lehrkrankenhaus der Johann Wolfgang Goethe-Universität, Frankfurt am Main
hunfeld.klaus-peter@khnw.de
author
German Medical Science GMS Publishing House
Düsseldorf
610
tick-borne diseases
human babesiosis
hemoparasites
Apicomplexa
Zeckeninfektionen
humane Babesiose
Hämoparasiten
Apicomplexa
20170914
germ
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1869-4241
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GMS Zeitschrift zur Förderung der Qualitätssicherung in medizinischen Laboratorien
GMS Z Forder Qualitatssich Med Lab
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Die humane Babesiose ist eine Erkrankung durch intraerythrozytäre Parasiten des Genus Babesia (Stamm Apicomplexa). Die Übertragung auf den Menschen erfolgt in der Regel durch Ixodeszecken, seltener ist auch eine Transmission über kontaminierte Blutprodukte oder perinatal möglich. Während in den USA endemische Gebiete bekannt sind und die Bedeutung der Erreger in der Transfusionsmedizin zunimmt, gibt es für Europa nur unzureichende Daten zur klinischen Relevanz der Erkrankung. Der folgende Beitrag soll die Erkrankung im Hinblick auf die Epidemiologie, Diagnostik und Therapie sowie die transfusionsmedizinischen Implikationen speziell für Deutschland und Europa näher beleuchten.
Human babesiosis is caused by intraerythrocytic parasites of the genus Babesia (phylum Apicomplexa). Humans are commonly infected by the bite of ixodid ticks. Rarely, transmission does occur perinatal or via transfusion of contaminated blood products. There is only insufficient data available on the clinical relevance of babesia in Europe, whereas in the United States endemic areas with an increasing importance of the disease in transfusion medicine are known. The following article provides information on the epidemiology, diagnostics, therapy, and possible implications for transfusion medicine of the disease mainly for Europe and Germany.
EinführungDie Babesiose ist eine Zoonose, verursacht durch obligate Hämatoprotozoen der Gattung Babesia. Während die Babesiose der Haus- und Nutztiere seit biblischen Zeiten bekannt ist, gewinnt die erstmals im heutigen Kroatien bei einem splenektomierten Landwirt beschriebene humane Babesiose als Zooanthroponose erst in den vergangenen Jahrzehnten vermehrt an Bedeutung. Die Transmission des Erregers durch Zecken der Familie <![CDATA[Ixodidae</PlainText></TextGroup> ist der häufigste Übertragungsweg. In seltenen Fällen ist die Ansteckung über kontaminierte Blutprodukte, transplazentar oder perinatal möglich <TextLink reference="2"></TextLink>. Die Symptomatik der Erkrankung resultiert aus der Fähigkeit der Parasiten die Erythrozyten des Wirtstieres zu befallen und reicht von klinisch asymptomatischen, selbstlimitierenden bis hin zu letalen Verläufen, die gehäuft bei älteren, immunsupprimierten oder asplenischen Patienten auftreten.</Pgraph></TextBlock>
<TextBlock linked="yes" name="Epidemiologie">
<MainHeadline>Epidemiologie</MainHeadline><Pgraph>Die Erkrankung kommt analog zur Verbreitung der Erreger prinzipiell weltweit vor. In Europa (siehe Tabelle 1 <ImgLink imgNo="1" imgType="table"/>) sind seit den 1950er Jahren etwa 60 Fälle von Babesiose gut dokumentiert, deren nachgewiesene Spezies in der Mehrzahl (>80%) <Mark2>Babesia divergens</Mark2>, seltener <Mark2>Babesia venatorum</Mark2> (früher EU1) oder <Mark2>Babesia microti</Mark2> war. Diese Fälle ereigneten sich in vielen Ländern Europas mit einem Schwerpunkt in Frankreich und auf den Britischen Inseln, aber auch in Deutschland <TextLink reference="3"></TextLink>. Eine Meldepflicht nach IfSG oder Landesverordnung besteht in Deutschland nicht. Die exakte Zahl klinisch relevanter humaner Infektionen ist allerdings schwer bestimmbar, da sensitive Methoden zunehmend auch oligo- <TextLink reference="4"></TextLink> bzw. asymptomatische Parasitämien <TextLink reference="5"></TextLink> detektieren.</Pgraph><Pgraph>Demgegenüber ist die überwiegende Mehrzahl der humanen Babesiosen bislang in den USA beschrieben, wo seit Beginn des Jahres 2011 in 18 Bundesstaaten eine Meldepflicht für die Erkrankung existiert. Auf Basis einer konsentierten Falldefinition kamen im ersten Jahr der erweiterten Meldepflicht 1124 Fälle an die CDC zur Meldung, von denen 847 als bestätigt und 277 als wahrscheinlich einzustufen waren. Mehr als 95% der Fälle stammten aus 7 Bundesstaaten im endemischen Nordosten des Landes. In all jenen Fällen mit Informationen auf Speziesebene war <Mark2>Babesia microti</Mark2> das ursächliche Pathogen <TextLink reference="6"></TextLink>. <Mark2>Babesia duncani</Mark2> (früher WA1) war für vereinzelte Erkrankungen an der Pazifikküste verantwortlich. Ferner existieren Einzelfallberichte über <Mark2>Babesia divergens-like</Mark2> Infektionen <TextLink reference="7"></TextLink>. Während <Mark2>B. microti</Mark2> in Europa als autochthoner Infektionserreger Seltenheitsstatus besitzt, sind Reiseinfektionen gerade mit <Mark2>B. microti</Mark2> bei USA-Rückkehrern immer wieder beschrieben <TextLink reference="3"></TextLink>.</Pgraph><Pgraph>Weitere Fallberichte kommen aus Afrika, Australien, Südamerika und Asien <TextLink reference="7"></TextLink>. Kürzlich beschrieben Jiang et al. bemerkenswerterweise ein Endemiegebiet von Babesiose in China anhand einer Fallserie von 48 Patienten <TextLink reference="8"></TextLink>.</Pgraph><Pgraph>Die <Mark1>europäische Seroepidemiologie</Mark1> betrachtend zeigten Seroprävalenzstudien aus Deutschland bei Bewohnern des Rhein-Main-Gebiets Positivitätsraten von 5,4% für <TextGroup><Mark2>B. m</Mark2></TextGroup><Mark2>icroti</Mark2> bzw. 3.6% für <Mark2>B. divergens</Mark2>, wobei Proben von Patienten mit Zeckenkontakt eingeschlossen waren und diese signifikant häufiger positive Ergebnisse lieferten als gesunde Kontrollpersonen <TextLink reference="9"></TextLink>.</Pgraph><Pgraph>In der Ost-Schweiz zeigten von 396 Blutspendern 5 (1,5%) Antikörper gegen <Mark2>B. microti</Mark2> <TextLink reference="10"></TextLink>, während eine Studie in Tirol unter 988 Blutspendern 21 (2,1%) <Mark2>B. divergens</Mark2>-p<TextGroup><PlainText>ositive</PlainText></TextGroup> bzw. 5 (0,6%) <Mark2>B. microti</Mark2>-positive Personen identifizierte <TextLink reference="11"></TextLink>. Im Vergleich dazu findet man in großen US-amerikanischen Blutspenderkollektiven Seroprävalenzraten von Antikörpern gegen <Mark2>B. microti</Mark2> von 1,1% <TextLink reference="12"></TextLink> bzw. Seroprävalenzen in zeckenexponierten Borreliose-Personen von bis zu 9,5% <TextLink reference="13"></TextLink>.</Pgraph><Pgraph>Bezüglich der<Mark1> Epidemiologie der transfusionsassoziierten Babesiose</Mark1> sind für den Gesamtzeitraum von 1979–2009 in den USA 162 transfusionsassoziierte Fälle von humaner Babesiose (159 durch <Mark2>B. microti</Mark2> und 3 durch <TextGroup><Mark2>B. duncani</Mark2></TextGroup>) dokumentiert, von denen 12 letal verliefen <TextLink reference="14"></TextLink>. Dabei ist die Tendenz steigend, zumal laut Hämovigilanz-Programm des Amerikanischen Roten Kreuzes im 3-Jahres-Zeitraum von 2005–2007 insgesamt 18 Ereignisse mit 5 letalen Verläufen beschrieben sind <TextLink reference="15"></TextLink>. <Mark2>Babesia microti</Mark2> ist damit inzwischen der häufigste transfusionsübertragene Parasit in den USA <TextLink reference="16"></TextLink>. Außerhalb der USA existieren nur je ein Fallbericht einer transfusionsübertragenen <Mark2>Babesia microti</Mark2>-Infektion aus Deutschland <TextLink reference="17"></TextLink> und Japan <TextLink reference="18"></TextLink>, was auf eine unterschiedliche Pathogenität und Virulenz der weltweit verbreiteten Vertreter des <Mark2>B. microti</Mark2>-Komplexes hindeutet.</Pgraph><Pgraph>Im Hinblick auf <Mark1>Schwangerschafts-assoziierte Babesiosen</Mark1> sind in der Literatur zusätzlich zu isolierten maternalen Infektionen <TextLink reference="19"></TextLink> seit langem auch immer wieder vereinzelte Verdachtsfälle von konnatalen Infektionen beschrieben, bei denen weder vorangegangene Bluttransfusionen noch Zeckenstiche des Kindes erruierbar waren <TextLink reference="2"></TextLink>. In weiteren zwischenzeitlich publizierten und besser dokumentierten Fällen enthielt das Fersenblut zum Zeitpunkt des Neugeborenscreenings IgG-Antikörper gegen <Mark2>Babesia</Mark2> spp. und <Mark2>Babesia microti</Mark2>-DNA war mittels Nukleinsäure-Amplifikations-Technik (NAT) aus plazentarem Gewebe amplifizierbar <TextLink reference="20"></TextLink> bzw. Babesien waren antepartum im mütterlichen Blut und der Amnionflüssigkeit sowie postpartum im kindlichen Blut nachweisbar <TextLink reference="21"></TextLink>, so dass die Möglichkeit der transplazentaren Übertragung nun als bestätigt gelten darf.</Pgraph></TextBlock>
<TextBlock linked="yes" name="Erreger/Lebenszyklus">
<MainHeadline>Erreger/Lebenszyklus</MainHeadline><Pgraph>Babesien sind einzellige Eukaryonten, die dem Phylum Apicomplexa (apical microtubule complex), der Unterordnung Piroplasmidea und der Familie Babesiidae zugeordnet sind. Sie gehören damit zum gleichen Stamm wie die Erreger der Malaria, Toxoplasmose und Kryptosporidiose. Der Lebenszyklus der Parasiten umfasst Schizogonie, Gamogomie und Sporogonie, wobei ein Teil des Zyklus zwingend in der Zecke und der andere im Wirtstier stattfinden muss. Der Mensch ist dabei als Fehlwirt und dead-end host anzusehen. Detaillierte graphische Übersichtsdarstellungen des komplexen Lebenszyklus finden sich in der Literatur z.B. bei Hunfeld et al. <TextLink reference="22"></TextLink>.</Pgraph><Pgraph>Von den mehr als 100 verschiedenen Spezies sind bisher 7 Spezies als gesichert humanpathogen bekannt. Klassisch taxonomisch lassen sich Babesien phänotypisch nach ihrer Vektor-/Wirtsspezifität, vor allem aber pragmatisch nach ihrer Größe in sogen. kleine (Trophozoiten <2,5 µm, meist 4 Merozoiten) und große Spezies (Trophozoiten >2,5 µm, meist 2 Merozoiten) unterscheiden. Diese phänotypische Einteilung entspricht für die meisten <Mark2>Babesia</Mark2> spp., nicht aber für <Mark2>B. divergens</Mark2>, auch weitestgehend der inzwischen etablierten molekularbiologisch basierten Phylogenie auf der Grundlage der bislang verfügbaren Sequenzanalysen des 18S rRNA-Gens <TextLink reference="23"></TextLink>.</Pgraph></TextBlock>
<TextBlock linked="yes" name="Übertragung">
<MainHeadline>Übertragung</MainHeadline><Pgraph>Vektoren für eine humane Erkrankung sind verschiedene Zeckenarten. Eine Übertragung von Mensch zu Mensch ist nur transfusions- oder schwangerschaftsassoziiert möglich. Die räumliche Isolierung eines <TextGroup><PlainText>Babesiose-</PlainText></TextGroup>Patienten ist folglich nicht notwendig.</Pgraph><Pgraph>Im Rahmen von <Mark1>Zecken-assoziierten Infektionen</Mark1> ist in Nordamerika vor allem <Mark2>I. scapularis</Mark2> Überträger von <TextGroup><Mark2>Babesia</Mark2><PlainText> spp.</PlainText></TextGroup>, in Europa hingegen kommt <Mark2>I. ricinus</Mark2> die Rolle als Hauptvektor für Babesien zu. <Mark2>Ixodes ricinus</Mark2> fungiert in Europa u.a. zusätzlich als Vektor der Lyme-Borreliose, der FSME und der Humanen Granulozytären Anaplasmose (HGA), so dass Zecken bekanntermaßen potentiell mehrfach infiziert sein können. Somit besteht selten auch die Möglichkeit von Ko-Infektionen beim Menschen mit mehreren zeckenübertragenen Pathogenen <TextLink reference="24"></TextLink>. Auch in deutschen Studien waren Mehrfachinfektionen in Zecken detektierbar; die Rate von<Mark2> I. ricinus</Mark2>, die mit <Mark2>Babesia</Mark2> spp. infiziert waren, lag hier in neueren Studien zwischen 3,5%–8,9% <TextLink reference="25"></TextLink>, <TextLink reference="26"></TextLink>, <TextLink reference="27"></TextLink>. Jede Babesienspezies weist eine relative restrikte Wirtsspezifität auf. Typisches tierisches Reservoir für <Mark2>B. venatorum</Mark2> ist in Europa Rehwild, Rinder für <Mark2>B. divergens</Mark2> bzw. kleine Nagetiere bei <TextGroup><Mark2>B. microti</Mark2></TextGroup>.</Pgraph><Pgraph>Fälle von <Mark1>transfusionsassoziierter Babesiose</Mark1> sind bei Empfängern von Erythrozyten- und, weniger häufig, Thrombozytenkonzentraten beschrieben, denn <Mark2>Babesia</Mark2> spp. in Blut überleben Kühlen auf 4°C für 42 Tage und lassen sich auch durch Einfrieren bei Zuhilfenahme des Kryokonservierungsmittels Glycerin nicht zuverlässig zerstören <TextLink reference="28"></TextLink>, <TextLink reference="29"></TextLink>. In den USA lag die Inzidenz dokumentierter Fälle bei 1/1,2 Mio transfundierten Erythrozytenkonzentraten <TextLink reference="30"></TextLink>. Sonnleitner et al. berechneten ein theoretisches Risiko eines kontaminierten Erythrozytenkonzentrats in Europa für <Mark2>B. divergens</Mark2> mit 24,2/100.000 bzw. mit 5,8/100.000 Blutspenden für <Mark2>B. microti</Mark2> <TextLink reference="11"></TextLink>. Allerdings fehlen bislang zu diesen Zahlen passende korrespondierende Fallbeschreibungen, wenngleich Einzelfälle auch für Europa dokumentiert sind <TextLink reference="17"></TextLink>.</Pgraph><Pgraph>Bei der Pathophysiologie der <Mark1>konnatalen Babesiose</Mark1> gelangen die Parasiten sehr wahrscheinlich in Analogie zur Malaria <TextLink reference="31"></TextLink> perinatal sowie antenatal via transplazentarer Transmission infizierter Erythrozyten der Mutter in den kindlichen Kreislauf.</Pgraph></TextBlock>
<TextBlock linked="yes" name="Klinik">
<MainHeadline>Klinik</MainHeadline><Pgraph>Die humane Babesiose zeigt wie alle zeckenübertragenen Infektionen eine saisonale Häufung in den Sommermonaten (Zeitraum Mai bis September). Die Inkubationszeit der zeckenübertragenen Erkrankung variiert zwischen 5 und 33 Tagen <TextLink reference="22"></TextLink>. Transfusionsassoziierte Infektionen können ganzjährig auftreten. Hier sind Inkubationszeiten zwischen 1 und 9 Wochen üblich <TextLink reference="16"></TextLink>. Vereinzelt sind auch noch längere Inkubationszeiten bis zu 6 Monate beschrieben <TextLink reference="32"></TextLink>. Neugeborene erkranken 3 bis 6 Wochen nach Geburt. Grundsätzlich können Personen jeden Alters betroffen sein, der Altersgipfel der Erkrankung liegt zwischen 40 und 60 Jahren <TextLink reference="33"></TextLink>.</Pgraph><Pgraph>Das <Mark1>klinische Bild der Erkrankung</Mark1> ist vielgestaltig und abhängig von der infizierenden <Mark2>Babesia</Mark2> spp. sowie Begleiterkrankung, Alter und Immunstatus des Patienten. Europäische Fallberichte beschreiben die humane Babesiose durch <Mark2>B. divergens</Mark2> meist in immunkompromittierten, oft splenektomierten Patienten, wo sie als fulminante, schwere Allgemeinerkrankung imponiert, die pathophysiologische Gemeinsamkeiten zur Malaria zeigt <TextLink reference="34"></TextLink>. Sepsis, hohes Fieber, Ikterus und Hämoglobinurie durch eine ausgeprägte hämolytische Anämie, Hepatosplenomegalie, Thrombozytopenie und Organdysfunktionen wie respiratorische Insuffizienz oder Nierenschädigung kennzeichnen die Verläufe. Vereinzelte Berichte über klinisch milde Verläufe bei ansonsten Gesunden existieren auch aus Europa <TextLink reference="4"></TextLink>. Die oben beschriebenen Studien zur Seroepidemiologie legen nahe, dass diese Art des klinischen Verlaufs tendenziell unterdiagnostiziert ist.</Pgraph><Pgraph>Babesiosen von Personen ohne Grunderkrankung – besonders im Falle einer <Mark2>B. microti</Mark2>- oder <Mark2>B. venatorum</Mark2>-Infektion – verlaufen asymptomatisch bis klinisch mild mit unspezifischen, grippalen Zeichen wie Kopfschmerzen, Müdigkeit, (sub-) febrilen Temperaturen, Myalgien <TextLink reference="35"></TextLink>. Der selbstlimitierende Verlauf innerhalb weniger Wochen ist die Regel. Die Parasitämie kann vor allem dann, wenn keine antiinfektive Therapie erfolgt, für Monate persistieren <TextLink reference="36"></TextLink>, was Relevanz für transfusionsmedizinische Risikokonstellationen hat <TextLink reference="37"></TextLink>. Bei älteren Patienten, dem Vorliegen immunsupprimierender Grunderkrankungen und bei verzögertem Beginn einer adäquaten antiinfektiven Therapie können auch <Mark2>B. microti</Mark2>- und <Mark2>B. venatorum</Mark2>-Infektionen ausgeprägt vielgestaltig verlaufen und bei komplexer Klinik zur Hospitalisierung führen. White et al. beschreiben für <Mark2>B. microti</Mark2> dann komplikationsbedingt (schwere Hämolyse, Nierenversagen, ARDS) eine Mortalitätsrate von bis zu 6,5% <TextLink reference="38"></TextLink>.</Pgraph><Pgraph>Im Rahmen unserer laboratoriumsmedizinischen Konsiliartätigkeit erhielten wir im letzten Jahr Kenntnis von zwei weiteren Fällen, die wir diagnostisch und medizinisch beratend mitbetreuten:</Pgraph><Pgraph><Mark1>Fallbericht 1:</Mark1> Ein 79-jähriger irischer Landwirt mit Milzatrophie und septischem Krankheitsbild (Fieber, Ikterus, Hämoglobinurie) entwickelte im weiteren Verlauf neben dialysepflichtiger Niereninsuffizienz, einer transfusionspflichtigen Anämie auch eine beatmungsassoziierte Pneumonie. Aus den unserem Labor zur konsiliarischen Mitbetreuung zugesandten Materialien stellten wir mittels Mikroskopie (Abbildung 1a <ImgLink imgNo="1" imgType="figure"/>) und Sequenzierung des 18S rRNA-Gens bzw. serologischer Untersuchung (indirekter Immunfluoreszenztest) die Diagnose einer humanen Babesiose durch <Mark2>B. divergens</Mark2> <TextLink reference="39"></TextLink>.</Pgraph><Pgraph><Mark1>Fallbericht 2:</Mark1> In diesem Fall aus Schweden vergingen vom Beginn der Symptomatik (Anfang März 2015) bis zur Diagnose (Anfang April 2015) ca. 4 Wochen, wobei intraerythrozytäre Parasiten retrospektiv bereits in einer frühzeitig durchgeführten Knochenmarksuntersuchung sichtbar waren. Die zugesandten diagnostischen Materialien dieses Patienten mit Hypogammaglobinämie ergaben sowohl mikroskopisch als auch mittels Sequenzierung des 18S rRNA-Gens <Mark2>B. venatorum</Mark2> als ursächliche Spezies (siehe Abbildung 1b <ImgLink imgNo="1" imgType="figure"/>).</Pgraph><Pgraph>Beide Patienten der skizzierten Fälle erholten sich nach Einleitung einer suffizienten antiinfektiven Therapie. Die Mortalität der Infektionen mit <Mark2>B. divergens</Mark2>, die in der Literatur klinisch schwerer als solche mit <Mark2>B. venatorum</Mark2>-Infektionen verlaufen, wird jedoch mit bis zu 42% angegeben <TextLink reference="40"></TextLink>.</Pgraph><Pgraph>Im Hinblick auf <Mark1>transfusionsassoziierte Babesiosen</Mark1> weisen fast alle infizierten Empfänger von Blutprodukten auf Grund ihren Vorerkrankungen ein gewisses Risikoprofil auf, was erklärt, warum die transfusionsassoziierte Babesiose meist einen schweren klinischen Verlauf zeigt. Ähnlich wie bei hochgradig immunsupprimierten Patienten <TextLink reference="41"></TextLink> ist hier zudem an die Möglichkeit einer Persistenz bzw. Rekurrenz der Erkrankung unter Standarddosis und -dauer der Antiinfektiva-Therapie zu denken <TextLink reference="18"></TextLink>.</Pgraph><Pgraph>Bezüglich der bislang beschriebenen <Mark1>konnatalen Babesiosen</Mark1> waren 5 der 6 Mütter von betroffenen Neugeborenen klinisch asymptomatisch. Die Erkrankung der Säuglinge zeigte sich v.a. durch Fieber, Lethargie, Irritabilität, Blässe, Ikterus, Hepatosplenomegalie und erforderte in allen Fällen die Transfusion von Erythrozytenkonzentraten. Die Klinik anderer infizierter Säuglinge, entweder transfusionsassoziiert oder zeckenübertragen, entspricht den konnatalen Fällen <TextLink reference="42"></TextLink>.</Pgraph></TextBlock>
<TextBlock linked="yes" name="Diagnostische Strategie">
<MainHeadline>Diagnostische Strategie</MainHeadline><SubHeadline>Klinische Diagnose</SubHeadline><Pgraph>Die Diagnose der humanen Babesiose basiert auf anamnestischen und klinischen Informationen. Sie kommt in Europa selten vor, ist aber grundsätzlich in die Differenzialdiagnose fieberhafter Allgemeinerkrankungen nach Zeckenkontakt, bei typischer Reiseanamnese und Rückkehr aus bekannten Endemiegebieten oder auch nach Gabe von Blutprodukten einzubeziehen. Typisches Risikoklientel für klinisch schwere Verläufe sind Patienten mit Immundefizienz, ältere Menschen und splenektomierte Patienten. Wie in Tabelle 2 <ImgLink imgNo="2" imgType="table"/> dargestellt, besteht mit Ausnahme des pathognomischen Erythema migrans eine teilweise Überlappung der Symptome zu anderen wesentlich häufigeren zeckenübertragenen Erkrankungen wie der Lyme Borreliose <TextLink reference="43"></TextLink>. Insbesondere bei zusätzlichem Vorliegen einer fieberhaften, grippeartigen Symptomatik und Nicht-Ansprechen auf eine Standardtherapie ist ggf. an eine Ko-Infektion mit Babesien oder Anaplasmen zu denken <TextLink reference="24"></TextLink> und eine dahingehende differentialdiagnostische, serologische oder molekularbiologische Abklärung anzustreben.</Pgraph><SubHeadline>Laborchemische Befunde</SubHeadline><Pgraph>Einer infektiösen Erkrankung mit hämolytischer Anämie entsprechend zeigt sich die humane Babesiose laborchemisch durch typische Hämolyseparameter wie eine normochrome, normozytäre Anämie, niedriges Haptoglobin, (indirekte) Bilirubinämie, Retikulozytose und eine erhöhte Laktatdehydrogenase (LDH). Daneben sind die Akute-Phase-Proteine (z.B. CRP, Procalcitonin) erhöht. Der häufig positive direkte Coombstest <TextLink reference="44"></TextLink> impliziert eine Kombination aus immunologisch vermittelter und parasiten-induzierter, mechanischer Hämolyse. Eine Thrombozytopenie und eine geringe Leukopenie sind ebenfalls häufig <TextLink reference="33"></TextLink>, Transaminasen (ALAT, ASAT) und alkalische Phosphatase (AP) können zudem leicht erhöht sein. Weitere Laborwertveränderungen folgen auf die jeweilige Organschädigung.</Pgraph><SubHeadline>Mikrobiologische Diagnostik</SubHeadline><Pgraph>Für die definitive Diagnose ist der direkte Erregernachweis anzustreben. Goldstandard ist der mikroskopische Nachweis im Blutausstrich nach Giemsa- oder einer Romanowsky-Färbung. Ob automatische Hämatologie-Analyzer Piroplasmen immer zuverlässig nachweisen, ist bislang nicht systematisch untersucht. Ergebnisse aus Studien an Plasmodien lassen sich nicht generell übertragen <TextLink reference="45"></TextLink>, u.a. da Babesien kein Hämozoin bilden. In einigen Fallberichten zur Babesiose ist der erfolgte Warnhinweis jedoch explizit erwähnt <TextLink reference="46"></TextLink>.</Pgraph><Pgraph>Die Piroplasmen (siehe Abbildung 1a+b <ImgLink imgNo="1" imgType="figure"/>) erscheinen im Ausstrich als ring- oder birnenförmige Einschlüsse mit rötlichem Chromatin und leicht bläulichem Zytoplasma. Wichtigste morphologische Differentialdiagnose sind Plasmodien (siehe Abbildung 1c+d <ImgLink imgNo="1" imgType="figure"/>). Die typische Lagerung der Merozoiten zu Tetraden, Malteser-Kreuz genannt, kennzeichnet vorwiegend Fälle mit hoher Parasitämie und ist vor allem bei kleinen <Mark2>Babesia</Mark2> spp. (<Mark2>B. microti</Mark2>, <TextGroup><Mark2>B. duncani</Mark2></TextGroup>) zu beobachten. Die Höhe der Parasitämie reicht von <1% bis 80% befallener Erythrozyten <TextLink reference="47"></TextLink>. Im Immunkompetenten und zu Beginn der Erkrankung ist sie niedrig, so dass die gründliche Evaluation möglichst vieler (≥300) Gesichtsfelder und das serielle Anfertigen mehrerer Ausstriche empfohlen ist.</Pgraph><Pgraph>Die NAT, meist als PCR und dem 18S rRNA-Gen als Zielstruktur durchgeführt, ist ein sensitiver und spezifischer Test zum Nachweis von <Mark2>Babesia</Mark2> spp. aus EDTA-Blut. Im Gegensatz zur mikroskopischen Untersuchung sind mittels Sequenzierung des 18S rRNA-Gens die sichere Speziesdifferenzierung und erweiterte phylogenetische Analysen möglich, welche epidemiologische und therapeutische Bedeutung haben. Die Nachweisgrenze liegt bei ca. 1–3 Parasiten/µl Blut und damit unter der mikroskopischer Verfahren <TextLink reference="48"></TextLink>. Es existieren diverse Modifikationen des Testformats und der molekularen Zielstruktur <TextLink reference="49"></TextLink>, <TextLink reference="50"></TextLink>. In Europa existiert aktuell kein kommerzieller Test oder ein ausreichend validiertes Protokoll zur Diagnosesicherung <TextLink reference="40"></TextLink>.</Pgraph><Pgraph>Die Kultur der humanpathogenen Erreger ist u.a. in Mäusen oder Hamstern möglich <TextLink reference="51"></TextLink>. Die Inokulation von ca. 0,5–1 ml EDTA- oder heparinantikoaguliertem Vollblut erfolgt intraperitoneal mit mindestens wöchentlicher Kontrolle des Tierbluts für bis zu 2 Monate. Die Parasitämie ist frühestens nach einer Woche, zuverlässig aber erst nach bis zu 4 Wochen nachweisbar <TextLink reference="52"></TextLink>. Diese Xenodiagnostik erscheint aus vielen Gründen (z.B. Arbeits-, Zeitaufwand, Verfügbarkeit, Ethik, Sensitivität <TextLink reference="53"></TextLink>) im Routinelabor nicht praktikabel. Ebenso bleibt die prinzipiell mögliche <Mark2>in-vitro</Mark2> Kultur der Piroplasmen Speziallaboratorien vorbehalten <TextLink reference="54"></TextLink>.</Pgraph><Pgraph>Der indirekte Immunfluoreszenztest ist das am häufigsten eingesetzte serologische Testformat. Cut-off-Titer für IgG-Antikörper von 1:32 bis 1:160 waren in Multicenter-Studien mit dem Antigen <Mark2>B. microti</Mark2> sensitiv (>88%) und spezifisch (>90%) <TextLink reference="55"></TextLink>. Die Cut-off-Titer sind an die lokale seroepidemiologische Situation und zirkulierende Babesienspezies anzupassen <TextLink reference="9"></TextLink>. Im Verlauf der Infektion treten IgG-Titer von ≥1: 1028 auf, die dann innerhalb von Monaten bis Jahren auf Titer von 1:64 absinken <TextLink reference="56"></TextLink>. IgG-Assays differenzieren nicht sicher zwischen akuter, chronischer oder abgelaufener Infektion. Hingegen bilden sich IgM-Antikörper ab ca. 2 Wochen nach Beginn der Symptomatik und zeigen die akute Infektion an <TextLink reference="57"></TextLink>. Da jedoch insbesondere bei ungezielten Untersuchungen in Nichtendemiegebieten vermehrt falsch reaktive Befunde auftreten können, ist ein 2-schrittiges Vorgehen erforderlich, bei dem nur IgG-positive Proben weiter auf das Vorhandensein von IgM-Antikörpern zu testen sind. Assays zum Nachweis von Anti-<Mark2>B. microti</Mark2>-AK detektieren keine Antikörper gegen <Mark2>B. duncani</Mark2>, <Mark2>B. divergens</Mark2> oder <Mark2>B. venatorum</Mark2> <TextLink reference="22"></TextLink>. Demgegenüber lässt sich die Kreuzreaktivität zwischen <Mark2>B. divergens</Mark2> und <Mark2>B. venatorum</Mark2> diagnostisch ausnutzen <TextLink reference="58"></TextLink>.</Pgraph><Pgraph>Neben den allgemeinen Schwächen von Immunfluoreszenztests (Untersucherabhängigkeit u.a.), sind falsch-positive Reaktionen in Seren von Patienten des rheumatischen Formenkreises und von Patienten mit anderen, vor allem eng verwandten, infektiösen Erkrankungen wie Malaria und Toxoplasmose beschrieben <TextLink reference="9"></TextLink>, <TextLink reference="55"></TextLink>. Ferner kann die serologisch messbare Antikörperantwort in der Frühphase der akut verlaufenden europäischen Fallberichte noch nicht vorhanden sein bzw. in Immunkompromittierten ausbleiben und ist daher nicht zur Akutdiagnostik, sondern vor allem zu epidemiologischen Zwecken geeignet. Verschiedene Publikationen beschreiben weitere immunologische Assayformate (z.B. Enzymimmunoassays, bead-basierte Tests oder Immunoblots), welche verschiedenste Antigene verwenden <TextLink reference="59"></TextLink>, <TextLink reference="60"></TextLink>, <TextLink reference="61"></TextLink>, <TextLink reference="62"></TextLink>. Multizentrisch validierte und standardisierte serologische Testverfahren stehen wegen des geringen Bedarfs und mangelnder diagnostischer Evaluation in Europa aber derzeit nicht zur Verfügung. Der aufwendige Versand der Proben der Fallberichte aus Irland bzw. Schweden in unser Labor nach Deutschland zur serologischen und molekularen Evaluation zeigt den dringenden Bedarf für eine breiter verfügbare, standardisierte erregerspezifische Diagnostik.</Pgraph></TextBlock>
<TextBlock linked="yes" name="Therapie">
<MainHeadline>Therapie</MainHeadline><Pgraph>Die Kombination von Atovaquon und Azithromycin für 7–10 Tage ist zur Behandlung von Immunkompetenten mit leichter bis mittlerer Krankheitsausprägung empfohlen (siehe Tabelle 3 <ImgLink imgNo="3" imgType="table"/>). Dieses Therapieregime ist im Vergleich zur Kombination aus Chinin und Clindamycin medizinisch gleich effektiv, weist jedoch ein signifikant geringeres Nebenwirkungsspektrum auf. Typische Nebenwirkungen von Atovaquon + Azithromycin sind in geringem Maße Diarrhö und Hautausschläge. Demgegenüber limitieren bei Gabe von Chinin + Clindamycin der häufig auftretende Cinchonismus (zentralnervöse Störungen wie Tinnitus, Hörminderung u.ä.), Nierenfunktionsstörungen und Diarrhö die Compliance und führen in einer nicht unerheblichen Anzahl von Patienten (ca. 1/3) zum Therapieabbruch oder Dosisreduktion <TextLink reference="63"></TextLink>. International wird eine Behandlung aller symptomatischen Patienten mit nachweisbarer Parasitämie ggf. auch asymptomatischer Patienten mit länger als 3 Monaten fortbestehender Parasitämie empfohlen <TextLink reference="64"></TextLink>, <TextLink reference="65"></TextLink>.</Pgraph><Pgraph>Für klinisch schwere Verläufe sollen antiinfektiv klassischerweise Clindamycin (bevorzugt i.v.) und Chinin zum Einsatz kommen. Die orale Einnahme von Chinin ist durch die intravenöse Gabe von Chinidin ersetzbar <TextLink reference="66"></TextLink>. In-vitro Untersuchungen stützen den therapeutischen Nutzen der Chinaalkaloide nicht konsistent <TextLink reference="67"></TextLink>, so dass einige Fallberichte eine Clindamycin-Monotherapie beschreiben und diskutieren <TextLink reference="46"></TextLink>, <TextLink reference="68"></TextLink>. Ferner kommen insb. bei <TextGroup><Mark2>B. divergens</Mark2></TextGroup>-Infektionen alle Möglichkeiten moderner Intensivmedizin zur Anwendung. Eine hohe Parasitendichte (>10% befallene Erythrozyten), ausgeprägte Hämolyse und/oder Asplenie erfordern eine Austauschtransfusion. Diese ist potentiell kurativ, da Babesien keinen exoerythrozytären Zyklus durchlaufen und sich somit befallene Erythrozyten und toxische Metabolite gleichermaßen mit dieser therapeutischen Maßnahme entfernen lassen <TextLink reference="69"></TextLink>.</Pgraph><Pgraph>Weitere erfolgreiche Fallberichte zur Behandlung von <TextGroup><Mark2>B. divergens</Mark2></TextGroup>-Infektionen existieren z.B. für Pentamidin und Cotrimoxazol <TextLink reference="70"></TextLink> bzw. Imidocarb <TextLink reference="71"></TextLink>. Das Anti-Malaria Mittel Chloroquin ist wirkungslos, Doxycyclin – erwähnt wegen seines Einsatzes bei Lyme Borreliose und Anaplasmose – nur von fraglicher Wirksamkeit. Die Artikel von Weiss et al., Vial und Gorenflot, Hildebrand et al. beschreiben den theoretischen Hintergrund, die Evidenz zur Pharmakotherapie und die vorgeschlagenen Dosierungen der (Alternativ-) Medikation <TextLink reference="3"></TextLink>, <TextLink reference="66"></TextLink>, <TextLink reference="72"></TextLink>. Die Therapie von Schwangeren und Säuglingen erfolgt dosisadaptiert mit den genannten Standardtherapeutika <TextLink reference="19"></TextLink>, <TextLink reference="42"></TextLink>.</Pgraph><Pgraph>Bei milder Krankheitsausprägung klingen die klinischen Symptome bereits wenige Tage nach Beginn der antiinfektiven Therapie ab und sistieren vollständig innerhalb von 3 Monaten <TextLink reference="63"></TextLink>, <TextLink reference="64"></TextLink>. Insbesondere bei schwerem Krankheitsverlauf sind die Patienten eng zu überwachen. Eine tägliche oder 2-tägige Kontrolle der Parasitämie sollte, neben der Kontrolle des Blutbildes und der Leb<TextGroup><PlainText>er-/Nie</PlainText></TextGroup>renfunktion, erfolgen bis die Parasitämie auf <5% gefallen ist und sich der klinische Zustand des Patienten verbessert hat <TextLink reference="7"></TextLink>. Häufiger bei schwer immunkompromittierten Patienten bzw. bei HIV-Infektion <TextLink reference="73"></TextLink>, aber gelegentlich auch bei Patienten ohne eindeutige Immunsuppression, traten trotz Standardtherapie persistierende bzw. rekurrierende Verläufe auf. Diese Patienten benötigen höhere Dosen bzw. eine verlängerte Therapiedauer für ≥6 Wochen, davon ≥2 Wochen nachdem im Blutausstrich keine Parasiten mehr nachweisbar sind <TextLink reference="72"></TextLink>, <TextLink reference="74"></TextLink>. In solchen Fällen kommt auch molekularbiologischen Tests zum Therapiemonitoring eine Bedeutung zu. Bei der Interpretation der Ergebnisse ist zu beachten, dass die PCR auch noch Monate nach Infektion und adäquater Therapie positive Ergebnisse erbringen kann <TextLink reference="44"></TextLink>, was je nach Klinik als Hinweis auf nichtlebensfähige Residual-DNA, oder aber auch als ein Zeichen fortbestehender Parasitämie und damit aktiver Infektion zu deuten ist <TextLink reference="36"></TextLink>.</Pgraph></TextBlock>
<TextBlock linked="yes" name="Prävention">
<MainHeadline>Prävention</MainHeadline><Pgraph>Die präventiven Ansätze entsprechen denen zur Vermeidung anderer zeckenübertragender Krankheiten. Zu den persönlichen Schutzmaßnahmen gehören das Tragen von heller, geschlossener Kleidung, die Verwendung von Repellentien, die erhöhte Aufmerksam auf u.U. unspezifische Symptome einer Infektion nach Zeckenkontakt und das zügige Entfernen etwaiger Zecken, da die Wahrscheinlichkeit der Übertragung der Babesien ab ca. 36 Stunden Kontaktzeit stark ansteigt <TextLink reference="75"></TextLink>. Eine humane Vakzine existiert bislang nicht.</Pgraph><Pgraph>Personen mit nachgewiesener humaner Babesiose sind in Deutschland dauerhaft von der Blutspende ausgeschlossen. Eine Testung von Blutspendern auf Babesia-Antikörper findet nicht statt. Wie in den USA bedient man sich der Spenderbefragung mit Fragebogen, einer orientierenden körperlichen Untersuchung und der Hämoglobin- oder Hämatokrit-Messung im Spenderblut. In den USA ist neben der Einführung eines regionalen, serologischen oder molekularbiologischen Spenderscreenings auch der Einsatz von Pathogeninaktivierungsverfahren in der Diskussion. Diese Systeme, basierend auf dem Einsatz von Methylenblau, Psoralen oder Riboflavin, inhibieren mehrheitlich nach einem lichtabhängigen Aktivierungsschritt oder nur durch Applikation von UV-Licht die Nukleinsäure-Replikation. Die methodische Schwierigkeit liegt hier in der relativen Lichtundurchlässigkeit und der Labilität von Erythrozyten, so dass viele Inaktivierungmethoden für diese Blutprodukte nicht geeignet sind. Neben der Inaktivierung von <Mark2>Babesia</Mark2> spp. in Thrombozytenkonzentraten <TextLink reference="76"></TextLink>, existieren zwischenzeitlich auch positive Berichte für Vollblutpräparate <TextLink reference="77"></TextLink>. Weiterhin gelten zum Ausschluss potentiell infektiöser Spenden die allgemeinen Ausschlusskriterien für Blutspender nach den Richtlinien der Bundesärztekammer und des Paul-Ehrlich-Instituts. Zusätzlich dürfen Blutspender, die sich an einen Zeckenstich erinnern, in Deutschland prophylaktisch, auch um andere virale und bakterielle Infektionen zu vermeiden, für 4 Wochen nicht spenden <TextLink reference="78"></TextLink>.</Pgraph></TextBlock>
<TextBlock linked="yes" name="Fazit">
<MainHeadline>Fazit</MainHeadline><Pgraph>Die humane Babesiose ist eine bislang in Europa kaum berichtete zoonotische Erkrankung. In Europa sind <Mark2>B. divergens</Mark2>, <Mark2>B. divergens-like</Mark2>, <Mark2>B. microti</Mark2> und <Mark2>B. venatorum</Mark2> als humanpathogene Spezies beschrieben. Die Übertragung erfolgt v.a. durch <Mark2>I. ricinus-</Mark2>Zecken, seltener durch kontaminierte Blutprodukte oder perinatal. Das klinische Bild ist variabel und reicht von oligosymptomatischen bis zu letalen Verläufen, welche gehäuft bei immunsupprimierten und splenektomierten Menschen auftreten. Die Diagnose erfolgt durch direkten Erregernachweis mittels Mikroskopie eines Giemsa-gefärbten Ausstrichs oder PCR, während der indirekte Nachweis mittels Serologie nur begrenzten Wert in der Akutdiagnostik hat und für epidemiologische Zwecke Anwendung findet. Therapeutischer Standard ist die Kombinationstherapie mit Atovaquon + Azithromycin (bei leichtem Verlauf) bzw. Chinin + Clindamycin (bei klinisch schwerem Verlauf) für die Dauer von 7–10 Tagen. Die Maßnahmen zur Prävention entsprechen denen anderer zeckenübertragenen Erkrankungen. Des Weiteren kommt dem Erreger potentiell transfusionsmedizinische Relevanz zu.</Pgraph></TextBlock>
<TextBlock linked="yes" name="Anmerkungen">
<MainHeadline>Anmerkungen</MainHeadline><SubHeadline>Erstveröffentlichung</SubHeadline><Pgraph>Dieser Artikel wurde zuerst veröffentlicht in: Der Mikrobiologe 2016;268(1):4-11.</Pgraph><SubHeadline>Interessenkonflikte</SubHeadline><Pgraph>Die Autoren erklären, dass sie keine Interessenkonflikte in Zusammenhang mit diesem Artikel haben.</Pgraph></TextBlock>
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<Caption><Pgraph><Mark1>Tabelle 1: Humane Babesiose in Europa, modifiziert nach Hildebrandt et al. [3], ergänzte Fallberichte mit Referenz </Mark1></Pgraph></Caption>
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<Table format="png">
<MediaNo>2</MediaNo>
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<Caption><Pgraph><Mark1>Tabelle 2: Symptome von Lyme Borreliose und humaner Babesiose, modifiziert nach Krause et al. [43]</Mark1></Pgraph></Caption>
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<MediaNo>3</MediaNo>
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<Caption><Pgraph><Mark1>Tabelle 3: Übersicht über Standardmedikamente in der Therapie der humanen Babesiose, Dosierung für Erwachsene (z.B. 70 kg), modifiziert nach Vannier und Krause [7]</Mark1></Pgraph></Caption>
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<Caption><Pgraph><Mark1>Abbildung 1: Mikroskopie von Babesien und Plasmodien im Giemsa-gefärbten peripheren Blutausstrich</Mark1></Pgraph><Pgraph>Vergrößerung 1000x, Öl. Parasitische Einschlüsse sind mit Pfeilen markiert. (Quelle: eigene Fallsammlung)</Pgraph><Pgraph>a: <Mark2>B. divergens</Mark2>: Tetraden, Ringe, Malteser-Kreuz-Formation</Pgraph><Pgraph>b: <Mark2>B. venatorum</Mark2>: Piriforme intraerythrozytäre Parasiten</Pgraph><Pgraph>c: <Mark2>Plasmodium falciparum</Mark2>: Feine Trophozoiten, Accolé-Form</Pgraph><Pgraph>d: <Mark2>Plasmodium vivax</Mark2>: Trophozoiten mit amöboidem Zytoplasma, vergrößerte Erythrozyten</Pgraph></Caption>
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