ors000012 10.3205/ors000012 urn:nbn:de:0183-ors0000122 Übersichtsarbeit Cognitive dysfunction or chemobrain Rick Rick Oliver O Prof. Dr.

Klinik Reinhardshöhe, Quellenstr. 8–12, 34537 Bad Wildungen, Deutschland, Tel.: +49 5621 705 154, Fax: +49 5621 705 450Klinik Reinhardshöhe, Bad Wildungen, Deutschland

oliver.rick@klinik-reinhardshoehe.de author German Medical Science GMS Publishing House

Düsseldorf

610 Cancer Survivorship 20140604 germ 2194-2919 3 GMS Onkologische Rehabilitation und Sozialmedizin GMS Onkol Rehabil Sozialmed 04 Eine kognitive Dysfunktion (KD) wird von bis zu 50% der Patienten mit einer Krebserkrankung während oder nach einer akutmedizinischen Behandlung beschrieben. Dabei kann die KD im Rahmen einer chemotherapeutischen Behandlung, als auch bei Strahlentherapie oder nach einer längeren Narkose bei Operationen auftreten. Die Symptomatik kann sich bis zu einem halben Jahr nach Ende der akutmedizinischen Behandlung noch weiter verschlechtern und erreicht dann in einzelnen Studien einen Anteil von bis zu 70%. Die Pathomechanismen der KD sind nur ansatzweise verstanden und es scheint sich am ehesten um ein multifaktorielles Geschehen zu handeln. Darüber hinaus ist die Bedeutung der einzelnen möglichen Risikofaktoren weiterhin unklar. Cognitive dysfunction (CD) occurred in up to 50% of patients with cancer during or after cancer therapy. The CD can occur in the context of a chemotherapeutic treatment, as well as in radiation therapy or after anesthesia in connection with surgery. The symptoms can be deteriorate up to half a year after the end of the treatment and in several studies up to 70% of the patients suffering from CD. The pathomechanisms of the CD are rudimentary understood and it seems to be a multifactoral origin. In addition, the impact of possible risk factors is still unclear. DefinitionBei der kognitiven Dysfunktion (KD) bei onkologischen Erkrankungen handelt es sich um eine kurzfristige, langfristige oder dauerhafte Störung der:AufmerksamkeitKonzentrationsfähigkeitDenkprozesse Gedächtnisleistung (insbesondere Kurzzeitgedächtnis) LernfähigkeitFähigkeit komplexe Aufgaben auszuführenDie Begrifflichkeit der KD geht zurück bis in die 80er Jahre. Geprägt wurde diese Terminologie durch die Symptomatik, beobachtete bei ZNS und pädiatrischen Tumoren. Erst in den 90er Jahren wurde dieser klinischen Symptomatik wissenschaftliche Aufmerksamt gewidmet. Derzeit existieren 21 Längsschnitt-Studien mit Untersuchungen vor und nach der onkologischen Therapie. Klinische BedeutungDie KD kann rasch nach Narkosen auftreten. Verzögert wird sie gerne nach Chemotherapie, endokriner Therapie oder Strahlentherapie beobachtet. Ebenso kann sie nach psychoonkologischen Folgestörungen in protrahierter Form auftreten. Für den Patienten kann dies mit Einschränkungen im täglichen Leben und mit Störungen mit Teilhabe am Sozialleben einhergehen. Auch Beeinträchtigungen bei der Teilhabe am Erwerbsleben werden häufig beschrieben. Die Folgen davon sind verminderte Eigenversorgung, soziale Isolation, finanzieller Abstieg und psychische Störungen . Neben den Folgen für den Patienten können allerdings auch Folgen für die Sozialgemeinschaft daraus resultieren. Es entstehen Kosten auf Grund von Arbeitsunfähigkeitszeiten, als auch finanzieller Ausgleich von Erwerbsminderung. Häufig liegt eine Störunge der Produktivität des Arbeitnehmers vor und es entstehen Kosten für Heilbehandlungen. Inzidenz und PathophysiologieCa. 15–25% und in einigen Studien auch bis zu 50% der Patienten nach Chemotherapie erleiden eine KD, evaluiert in objektivierbaren Testbatterien. Nach subjektiven Angaben der Patienten kann sich diese Zahl 6 Monate nach Chemotherapie bis auf 71% erhöhen. Eine KD nach onkologischer Therapie wird bis zu 20 Jahre nach der Krebstherapie von den Patienten beschrieben. Allerdings handelt es sich bei den Studien häufig um kleine inhomogene kollektive, zum Teil auch ohne Kontrollgruppen (gesunde Probanden) .Pathophysiologisch handelt es sich bei der KD um ein multifaktorielles Geschehen. Neben der eigentlichen Tumorerkrankung spielen genetische Bedingungen und die Antitumortherapie eine wesentliche Rolle. Das Zusammenspiel dieser drei Komponenten macht letztendlich den Schweregrad der kognitiven Dysfunktion aus. Insbesondere die medikamentöse Tumortherapie geht mit entzündlichen Prozessen und Sekundärveränderungen, wie Gefäßschäden, hormonelle Veränderungen und metabolisch Abnormitäten einher. Die in diesem Zusammenhang auftretenden Veränderungen, die letztendlich zu einer KD führen, sind in Abbildung 1 dargestellt .Medikamentöse Therapie als Ursache der KDZahlreiche Substanzen die in der Tumortherapie Anwendung finden, können eine KD bedingen. Hierbei spielen vor allem die Zytostatika eine entscheidende Rolle. In diesem Zusammenhang sind besonders folgende Substanzen zu benennen :5-FUZyklophosphamid MethotrexatAnthrazykline (Epirubicin, Doxorubicin)Taxan (Paclitaxel, Docetaxel)Cisplation (Oxaliplatin)Auch die endokrinen Therapien, wie sie bei Patientinnen mit Mammakarzinom Anwendung finden, können eine KD bedingen. Hierbei sind folgende Substanzen zu benennen :TamoxifenAromatasehemmer (Anastrozol, Letrozol)Auch bei den modernen zielgerichteten Therapien werden zentralnervöse Toxizitäten beschrieben, aus denen KD resultieren können (Fachinformationen). Hierbei sind folgende Substanzen relevant: Imatinib (gelegentlich Gedächtnisschwäche)Dasatinib (gelegentlich Amnesie)Trastuzumab (häufig Denkstörungen)Axitinib (rezidivierende Enzephalopathie)Pazopanib (selten rezidivierende Enzephalopathie)Aflibercept (gelegentlich rezidivierende Enzephalopathie)Bevacizumab (sehr häufig Dysathrie)Psychogene Faktoren als Ursache der KDNeben den medikamentösen Auslösern einer KD scheinen aber auch psychische Belange eine Rolle zu spielen. So konnte Hermeling et al. zeigen, dass bei Patientinnen mit Brustkrebs nach neoadjuvanter Chemotherapie die subjektive Einschätzung der kognitiven Funktion, nicht den Ergebnissen aus neuropsychologischen Testbatterien, entspricht. In einer Untersuchung von 92 Patienteninnen mit Brustkrebs, von denen 46 mittels einer normaldosierten Standardchemotherapie behandelt wurden und 46 eine dosisintensivierte Chemotherapie bekamen, fand sich keine Korrelation zwischen den durchgeführten neurophysiologischen Testbatterien und der subjektiven Beurteilung hinsichtlich des EORTC-Lebensqualitätsfragebogens oder FEDA-Fragebogens. Einen negativen Einfluss auf die subjektive Wahrnehmung hatte vornehmlich eine bereits bestehende Depression oder eine negative Affektiertheit. Den größten Einfluss hatte allerdings die Information und Aufklärung über die Intensität der Chemotherapie. Statistisch signifikant mehr Patientinnen litten bereits kurz nach Aufklärung über die Chemotherapie und noch vor Einleitung selbiger unter einer KD. Dieser Effekt hielt über die gesamte Therapiezeit an. Die Autoren interpretieren dies im Sinne einer negativen Erwartungshaltung im Bezug auf die Dosisintensität der Chemotherapie .Einen ähnlichen Effekt konnte eine weitere Arbeitsgruppe 2012 um Schagen et al. nachweisen. Bei Patienten mit verschiedenen Tumorerkrankungen, die entweder eine Chemotherapie oder keine Chemotherapie erhielten, wurde randomisiert zwischen einer intensiven und detaillierten Aufklärung und einer eher allgemeinen chemotherapeutischen Aufklärung. Während sich in der Gruppe ohne Chemotherapie kein Unterschied zwischen den beiden Arten der Patientenaufklärung fand, war ein statistisch signifikanter Unterschied zu Ungunsten bei den chemotherapeutisch behandelten Patienten zu sehen. Die Patienten in der experimentellen Gruppe litten deutlich häufiger an kognitiven Störungen, als die Patienten in der Kontrollgruppe .Tumorerkrankung als Ursache für KDZusätzlich zu den medikamentös bedingten Folgen, als auch der psychischen Konstellation, scheint auch die Tumorerkrankung als solche Einfluss auf die kognitive Funktion zu nehmen. In zwei Arbeitsgruppen konnte beobachtet werden, dass vor Einleitung der Tumortherapie ca. 20–30% der Frauen mit Brustkrebs, unabhängig vom Alter und vom Bildungsstand, eine niedrigere kognitive Leistungsfähigkeit hatten als zu erwarten gewesen wäre. Dieses Phänomen war unabhängig von psychischen Symptomen, wie Angst und Depression, aber auch unabhängig von Fatigue-Symptomatik oder den operativen Umständen wie z.B. Dauer der Operation , .Die Autoren generieren daraus zwei Hypothesen:Die Biologie der Erkrankung spielt mit den inflamatorischen Prozessen und dem Trigger auf neurotoxische Zytokine eine wesentliche Rolle. Gemeinsame Risikofaktoren, wie z.B. Keimbahnmutationen im DNA Mismatch-Reparaturprotein erhöhen das Risiko für Krebs und neurodegenerative Erkrankungen.Biochemische Erklärungen für die KDEine molekularbiologische Erklärung für die Entstehung einer KD könnte die Veränderung im Genotyp der Catecholamin-O-Methyltransferase (COMT) sein. Die COMT beeinflußt die kognitive Funktion und baut Dopamin im präfrontalen Kortex ab. Da im COMT-Gen auf Chromosom 22q11 auf Codon 158 entweder Methionin (Met) und/oder Valin (Val) eingebaut werden kann, ergibt sich hier ein Single-Nukleotid Polymorphismus. Die COMT mit dem Val-Allel (Met/Val; Val/Val) baut Dopamin 3–4x schneller ab als die COMT dem Met-Allel (Met/Met). Da 75% aller Frauen Val-Allel positiv sind, erklärt dies ein erhöhtes Auftreten von KD bei Brustkrebspatientinnen .Auch der Apolipoprotein E (APOE) Stoffwechsel könnte in diesem Zusammenhang eine Rolle spielen. APOE zeigt ein Polymorphismus aus 3 Allelen (E2, E3, E4). Die Genotypen APOE 3,4 und ApoE 4,4 finden sich bei Alzheimer-Krankheit und gehen mit einem erhöhten Risiko für eine KD einher. Patienten mit APOE Allel E4 könnten demzufolge ein erhöhtes Risiko für eine KD nach Chemotherapie haben. Dies konnte von einer Arbeitsgruppe bereits schon im Jahr 2003, insbesondere bei den Qualitäten des visuellen Gedächtnisses aber auch der räumlichen Wahrnehmung, festgestellt werden .Bildgebende Veränderungen im Rahmen der KDIn einer jüngsten Studie von Deprez et al aus dem Jahr 2012 konnte mittels MRT Untersuchung des ZNS bei Patienten mit Brustkrebs gezeigt werden, dass die Intaktheit der weißen Substanz (Nervenbahnen) 3 bis 4 Monate nach Ende der Chemotherapie abnimmt. Dieser Effekt war bei Patientinnen ohne Chemotherapie nicht zu beobachten. Auch eine Abnahme der grauen Substanz im Bereich des frontalen Kortex und Hypocampus, die für das Langzeit- und Kurzgedächtnisse zuständig ist, konnte beobachtet werden. Beide Effekte verringerten sich nach einem Jahr, waren aber anhaltend nachweisbar nach über 9 Jahren .Darüber hinaus konnten mehrere Arbeitsgruppen anhand von bildgebenden Funktionsuntersuchungen, wie Funktions-(f)MRT und fPET bei verschiedenen Tumorpatienten mit Chemotherapie eine verminderte Aktivität der Hirnleistung im Rahmen von kognitiven Aufgaben messen. Dies erfolgte im Vergleich zu Patienten ohne Chemotherapie und gesunden Probanden , , , , . Lebensalter als Risikofaktor für KDDas Lebensalter scheint sich als Risikofaktor für Krebs und auch für neurodegenerative Erkrankungen herauszustellen . Bedingt ist dies durch:ZellalterungDNA-SchädenOxidativer StressEntzündliche ProzesseVerminderte Länge und Aktivität der Telomere (dadurch verminderte Stabilität der Chromosomen und verminderte Enzymaktivität)Jüngere Patientinnen (<65 Jahren) mit Brustkrebs entwickeln nach Chemotherapie auf Grund der noch geringeren Alterungsprozesse (längere Telomere) weniger häufig und erst im späteren Lebensalter eine KD. Bei älteren Frauen (>65 Jahren) mit Brustkrebs wird signifikant früher (ab einem Monat nach Chemotherapie) eine KD beobachtet . In diesem Zusammenhang spielt auch die kognitive Reserve, beeinflusst durch den Bildungsstand, die berufliche Tätigkeit und die Lebensweise eine Rolle. Ist die kognitive Reserve hoch, bildet sich weniger häufig eine KD heraus, als bei Patientinnen mit geringer kognitiver Reserve . Dies könnte einer Erklärung dafür sein, dass viele Studien kein Effekt der Chemotherapie oder anderer Therapien auf die kognitive Funktion fanden. Dies ist dadurch zu erklären, dass oftmals junge Patientinnen (mittleres Alter bei 40 Jahren) mit hoher kognitiver Reserve in diese Studien eingeschlossen wurden , [21]. FazitDie Genese der KD bei Krebspatienten ist multifaktoriell bedingt. Mittels biochemischer und bildgebender Verfahren können Veränderungen auf molekularbiologischer und organischer Ebene nachgewiesen werden. Neben der Chemotherapie scheinen aber auch psychische Faktoren, Lebensalter und die individuelle kognitive Reserve eine wichtige Rolle zu spielen. Allerdings stammen die Daten meistens aus kleinen Fallzahlen mit heterogenen Kollektiven und oftmals jungen Patienten.Die KD hat nicht nur für den betroffenen Patienten, sondern, auf Grund der abnehmenden Krebsmortalität, auch für die Sozialkassen eine erhebliche Bedeutung. Bei kontinuierlich steigender Zahl von Langzeitüberlebenden und zunehmender Ausweitung der medikamentösen Therapie, wird die Prävalenz der KD erwartungsgemäß in den nächsten Jahren deutlich weiter ansteigen. Aus diesem Grund erscheint eine Intensivierung der Erforschung hinsichtlich einfacher und praktikabler diagnostischer Instrumente, als auch therapeutische Ansätze dringend geboten. Die KD muss als sozialmedizinisch relevante Funktionsstörung des ZNS mehr Beachtung durch die Krankenkassen und die Rentenversicherung finden und als Einschränkung des Restleistungsvermögens im Hinblick auf die Teilhabe am Sozial- und Erwerbsleben mehr Würdigung erfahren. AnmerkungenInteressenkonflikteDer Autor erklärt, dass er keine Interessenkonflikte in Zusammenhang mit diesem Artikel hat.ZusammenhangDer Artikel ist die Zusammenfassung eines Vortrags anlässlich der Veranstaltung der Wilsede-Schule „Cancer Survivorship – oder wie sieht das Leben nach der Krebserkrankung und deren Behandlung aus“, 26.09.–28.09.2013 (https://www.wilsede-schule-akademie.de/cancersurvivorship.html). Wefel JS Schagen SB Chemotherapy-related cognitive dysfunction 2012 Curr Neurol Neurosci Rep 267-75 Wefel JS, Schagen SB. Chemotherapy-related cognitive dysfunction. Curr Neurol Neurosci Rep. 2012 Jun;12(3):267-75. DOI: 10.1007/s11910-012-0264-9 http://dx.doi.org/10.1007/s11910-012-0264-9 Ahles TA Root JC Ryan EL Cancer- and cancer treatment-associated cognitive change: an update on the state of the science 2012 J Clin Oncol 3675-86 Ahles TA, Root JC, Ryan EL. Cancer- and cancer treatment-associated cognitive change: an update on the state of the science. 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1 1 Abbildung 1: Mögliche Mechanismen bei der Entstehung einer Chemotherapie-induzierten kognitiven DysfunktionAus: Vardy J, Wefel JS, Ahles T, Tannock IF, Schagen SB. Cancer and cancer-therapy related cognitive dysfunction: an international perspective from the Venice cognitive workshop. Ann Oncol. 2008 Apr;19(4):623-9. Figure 1: Postulated mechanisms of chemotherapy-associated cognitive changes (© Vardy et al.) Mit freundlicher Erlaubnis der European Society for Medical Oncology.

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